FISIOLOGIA AMBIENTAL

Autor: Valero Roche Fernando.
Año: 2004.
Universidad: MURCIA.
Centro de lectura: Facultad de medicina.
Centro de realización: Facultad de medicina.

Resumen: El fin último de la función renal es la excreción de catabolitos, el equilibrio de los volúmenes y el control homeostático de los líquidos corporales; todo ello se traduce en un control a largo plazo de la presión arterial. En consecuencia, la función renal sufre reajustes ante cambios de la presión arterial, que afectan de modo diferente a las variables funcionales hemodinámicas (fenómeno de autorregulación del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular) y a las excretoras (fenómeno de natriuresis-diuresis de presión). Numerosos estudios demuestran la participación del óxido nítrico (NO) en la regulación de ambos fenómenos, sugiriendo que es una sustancia con un importante papel en la fisiología renal. El proceso de isquemia-reperfusión (I-R) renal produce un insuficiencia renal aguda (IRA), que se caracteriza por un deterioro de la función renal, resultando en una incapacidad del riñón para la correcta excreción de los productos nitrogenados procedentes del metabolismo y el mantenimiento del volumen y homeostasis de los líquidos corporales. Si no se consigue revertir el proceso, acaba siendo necesaria la diálisis ambulatoria o hemodiálisis y finalmente el transplante renal, para garantizar la supervivencia y calidad de vida a medio o largo plazo respectivamente. La tasa de mortalidad media es ³ 50 %. La IRA se caracteriza, a nivel de las variables hemodinámicas, por una fuerte caída de la tasa de filtración glomerular, con un menor flujo sanguíneo renal y perturbación de la microcirculación renal, todo ello acompañado de vasoconstricción, aumento de la resistencia vascular, congestión medular y pérdida de la autorregulación renal, asociadas con una disfunción endotelial. En relación con los fenómenos excretores, generalmente se observa un incremento de la excreción fraccional de sodio y agua, con reducción de la excreción neta por desplazamiento de la curva de natriuresis-diuresis de presión hacia valores más altos de presión de perfusión renal (PPR), cambios asociados con una disfunción tubular; pero si se produce obstrucción tubular y/o congestión medular externa graves, se manifiesta incluso una oliguria o anuria. La I-R renal se acompaña de una heterogeneidad de efectos entre las distintas zonas renales, con regulación anormal del flujo sanguíneo (vasoconstricción cortical y medular, con congestión medular externa y disfunción-lesión endotelial) y daños celulares tubulares sobre todo en la porción S3 del túbulo proximal y la porción gruesa ascendente del Asa de Henle (daños sub-letales y letales, con fenómenos de apoptosis y necrosis con descamación y obstrucción tubular, resultando en una disfunción-lesión tubular). Numerosos estudios indican que en tejidos isquémicos se produce un incremento de los radicales libres derivados del oxígeno (RLO), que contribuyen al daño celular, habiéndose demostrado que el radical anión superóxido (oO2-) reacciona con el óxido nítrico (NO) dando lugar a la formación de peroxinitrito (ONOO-), que disminuye la vida media del NO y reduce su disponibilidad biológica y, en consecuencia, aumenta el tono vascular renal (disfunción endotelial) y disminuye la excreción de agua y sodio. Además, la inactivación del óxido nítrico por los radicales libres derivados del oxígeno durante la reperfusión renal interviene en la génesis de la IRA, contribuyendo al deterioro de la función renal, con posible alteración de los fenómenos de autorregulación y natriuresis-diuresis de presión. En consecuencia, se ha hipotetizado que la eliminación de radicales libres derivados del oxígeno o especies reactivas de oxígeno (ERO), mediante sustancias antioxidantes, reduciría la intensidad de las lesiones post-reperfusión y prevendría la disfunción endotelial. Sin embargo, actualmente los estudios y conocimientos sobre estos efectos son escasos. Los cambios de presión de perfusión ren 8 al exige 102e n variaciones adaptativas en el patrón circulatorio renal que está mediado en parte por un aumento de la síntesis de óxido nítrico por las células endoteliales. La disfunción endotelial observada tras la isquemia-reperfusión podría alterar esta respuesta adaptativa y contribuir al deterioro de la función renal observado durante la reperfusión. En este estudio intentaremos determinar las alteraciones en la respuesta renal a incrementos en la PPR debidas a la disfunción endotelial. Por todo lo anteriormente expuesto, el propósito de este trabajo de tesis doctoral fue evaluar los efectos de la isquemia-reperfusión, producida por oclusión de la vena cava inferior por encima de las venas renales, sobre la función renal, la hemodinámica intrarrenal (cortical y medular externa), los niveles renales de NO, y los fenómenos de natriuresis-diuresis de presión y autorregulación. También, evaluar la existencia de estrés oxidativo post-reperfusión, mediante la determinación de la formación peroxinitrito (niveles plasmáticos de rhodamina), de la producción del radical anión superóxido (O2-) y actividad superóxido dismutasa (SOD) en extractos de corteza y médula externa, de la producción de óxido nítrico y su oxidación (niveles plasmáticos de nitratos-nitritos), así como de su biodisponibilidad (niveles tisulares). Asimismo, también se evaluó el efecto protector sobre la función renal de un eliminador de RLO, la N acetil-L-cisteína, una molécula con propiedades antioxidantes ampliamente usada en la práctica clínica, que mejora el fallo renal inducido por oclusión arterial y venosa, posiblemente potenciando los efectos biológicos del óxido nítrico al combinarse con él para formar S-nitrosotioles, que son una forma más estable de NO y potentes activadores de la guanilato ciclasa, vía principal de actuación del óxido nítrico. De los resultados obtenidos durante el desarrollo de los distintos protocolos experimentales podemos deducir que: 1º-La isquemia-reperfusión (I-R) provoca una insuficiencia renal aguda (IRA) caracterizada por una reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG), del flujo sanguíneo renal (FSR), del flujo sanguíneo cortical (FSC), del flujo sanguíneo medular externo (FSME), con aumento de la resistencia vascular cortical y medular externa (RVC y RVME respectivamente), con reducción de la excreción de agua y sodio y pérdida de la natriuresis-diuresis de presión. 2º-Los cambios provocados por la I-R estarían relacionados con una disminución de la capacidad de síntesis de óxido nítrico (disfunción endotelial), con producción de estrés oxidativo (disminución de actividad SOD, aumento de la generación de peroxinitrito) y reducción de la biodisponibilidad de NO, produciendo vasoconstricción, congestión y estasis vascular, sobre todo a nivel de la médula externa. 3º-El tratamiento con N-acetil-L-cisteína (NAC) conlleva una reducción del grado de IRA, paliando los efectos de la I-R, sobre todo a nivel de la médula externa. Esto se traduce en una recuperación total del FSME, junto con una mayor restauración de la TFG, del FSR y del FSC; este efecto protector de la NAC está relacionado con la potenciación del óxido nítrico. Además, el tratamiento con NAC conlleva la conservación del fenómeno de natriuresis-diuresis de presión; sin embargo este efecto parece ser independiente del óxido nítrico, debiéndose posiblemente a sus propiedades antioxidantes o al mantenimiento de la actividad del enzima SOD.