FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Autor: PUIG VELASCO M. VICTORIA.
Año: 2003.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMÒâ°DICAS DE BARCELONA (CSIC-IDIBAPS).

Resumen: La corteza prefrontal (CPF) juega un papel crucial en funciones cerebrales superiore tan complejas como la cognición, siendo la corteza cerebral más evolucionada en humanos. La corteza cerebral está densamente inervada por aferencias procedentes de los sistemas aminérgicos que se originan en el cerebro medio: los núcleos del rafe (NR), el locus coeruleus y el área tegmental ventral, que a través de la liberación de serotonina, noradrenalina y dopamina, respectivamente, ejercen un papel neuromodulador de la actividad cortical. Tanto estudios de neuroimagen como post-mortem ha implicado a la CPF medial en patologáis psiquiátricas sveras como la depresión o la esquizofrenia. A su vez, la mayor parte de los fármacos antidepresivos utilizados actualmente (SSRIs-inhibodres selectivos de la recapatación de serotonina-) tienen al sistema sertoninérgico como diana terapéutica. La CPF medial expresa receptores para la serotonina 5-HT1A (inhibitorios) y 5-HT2A (exitatorios) de forma muy abundante, pero se desconoce su localización exacta en la corteza y su papel funcional. En la presente Tesis se ha estudiado el circuito que se es tablece entre la CPF medial y los núcleos dorsal y medial del rafe (NDR y NMR) con el objetivo principal de conocer cómo se controlan recíprocamente estas dos áreas cerebrales y qué efectos ejercen los antidepresivos y antipsicóticos sobre dicho circuito. Para ello hemos utilizado microdiálisis intracerebral en rata despeirta y electrofisiología unitaria extracelular en ratas y ratones anestesiados con hidrato de cloral. Específicamente, hemos descrito el mecanismo utilizado por la CPF medial para controlar la actividad de las neuronas serotoninérgicas del NDR. Este mecanismo implica una excitación inicla glutamatérgica a través de receptores inonotrópicos del glutamato (NMDA y AMPA/KA), tras lo cual se produce un aumento en la liberación de serotonina en el NDR que inhibe a otras neuronas serotoninérgicas a través de receptroes 5-HT1A. Adicionalmente, la excitación de interneuronas GABAérgicas localizadas en los NR inhibe a las neuronas serotoninérgicas a través de receptores GABA A. En segundo lugar mostramos cómo la activación de receptores 5-HT1A y 5-HT2A presentes en la CPF medial disminuye y aumenta, respectivamente, la actividad de las neuronas serotoninérgicas del NDR y la liberación de serotonina en la CPF medial. Además, la activación cortical de receptores 5-HT2A por el alucinógeno DOI aumenta de forma global la actividad de las neuronas piramidales de la CPF medial y con ello la actividad del circuito, traduciéndose en un aumento en la liberación cortical de serotonina. De esta forma, el aumento de la actividad de las neuronas primaidales mediante la activación de receptores AMPA/KA, ya sea administrando directamente AMPA o aumetnando las concentraciones extracelulares de glutamato endógeno mediante la desinhibición del tálamo, incrementan la liberación cortical de serotonina en respuesta al aumento en la actividad del circuito CPF medial-NR. Estos resultados ponen de manifiesto un efecto sinérgico entre la activación de receptores 5-HT2A corticales y receptores AMPA, lo que se asemeja a la LTP. Además, experimentos farmacológicos y de lesiones del tálamo muestran que los receptores 5-HT2A responsables de la excitación piramidal inducida por DOI no se encuentran en terminales talamocorticales. En tercer lugar describimos un efecto global inhibitorio de la serotonina en la corteza, confirmando resultados publicados 8 anterior 650 mente. Hemos caracterizado funcionalmente la presencia de receptores 5-HT1A y 5-HT2A en nueronas piramidales de CPF medial, que están ampliamente coexpresados en la corteza (83%) y cuya actividad induce respuestas opuestas en la actividad piramidal. Se ha observado una localización de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A en distintos compartimentos de las neuronas piramidales: los primeros se localizarían en el cono axonal (un lugar muy importante para la generación de potencial de acción) mientras que los segundo se encontrarían en la dendrita apical. El importante papel inhibidor de los receptores 5-HT1A en la generación del potencial de acción y la posible existencia de proyecciones GABAérgicas explicarían el predominante papel inhibitorio que los NR ejercen en la CPF medial. Finalmente hemos descrito la presencia de receptores 5-HT3 en un conjunto de neuronas corticales localizadas cerca de la línea media del cerebro, posiblemente GABAérgicas, que controlan la actividad piramidal a través de su dendrita apical. En conjunto estos resultados ayundan a comprender el funcionamiento de la corteza prefrontal y, en particular, a mejorar el conocimiento del papel de la serotonina en la función cerebral.

Autor: MÁRQUEZ DE PRADO GARCÍA BLANCA.
Año: 2003.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA, UCM.

Resumen: El objetivo de esta tesis doctoral fue el estudio los posibles ritmos circadianos de glutamato, GABa, dopamina y acetilcolina, así como el metabolito de la dopamina, HVA, en la corteza prefrontal. Una vez descritos los ritmos circadianos en las concentraciones extracelulares de neurotransmisores de la corteza prefrontal se estudió su regulación por cambios en el fotoperíodo, puesto que la luz es el principal sincronizador exógeno de los ritmos circadianos, y de la melatonina, que es la principal eferencia hormonal del núcleo supraquiasmático. Se estudiaron también los efectos del envejecimiento sobre estos ritmos cricadianos así como sobre los ritmos circadianos de neurotransmisores en estriado y núcleo accumbens, áreas también inervadas por las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, cuyos ritmos circadianos han sido previamente estudiados en nuestro laboratorio. Para ello se realizaron experimentos de microdiálisis durante un ciclo 6h oscuridad: 12h luz:6h oscuridad en ratas macho Wistar de 2-4 meses de edad. En el grupo experimental en que se modificó de fotoperiodo, los ciclos de oscuridad:luz fueron de 6h oscuridad:18h luz y de 24h oscuridad. En el grupo experimental en que se estudió el efecto de la melatonina, se perfundió melatonina 200 y 500uM desde 1 hora antes del inicio del periodo de luz hasta el final del experimento. Y en el grupo experimental en que se estudió el efecto del envejecimiento, se utilizaron ratas de dos grupos de edad: jóvenes (2-4 meses de edad) y viejas (23-25 meses de edad). Las perfusiones se realizaron con LCRs a un flujo de 1.5 ul/min y se recogieron muestras cada 30 minutos. El glutamato y el GABA se analizaron por HPLC acoplada a detección fluorométrica, y la dopamina, el HVA y la acetilcolina se analizaron mediante HPLC acoplada a detección electroquímica. La actividad motora se midió simultáneamente a los experimentos de microdiálisis mediante un sistema de células fotoeléctricas acoplado a las jaulas de microdiálisis. Las concentraciones extracelulares de glutamato, pero no de GABA, muestran un ritmo circadiano en la corteza prefrontal de la rata, que es dependiente de la presencia de luz y está regulado, en parte, por la melatonina. La actividad dopaminérgica y colinérgica muestran un ritmo circadiano en la corteza prefrontal que es independiente de la presencia de luz y está regulado, en parte, por la melatonina. Los ritmos circadianos de glutamato, dopamina y acetilcolina no están implicados en la regulación del ritmo circadiano de la actividad motora espontánea. En la corteza prefrontal, el proceso de envejecimiento rompe el ritmo circadiano de glutamato, no modifica el ritmo cricadiano de dopamina y disminuye la amplitud del ritmo circadiano de acetilcolina así como los niveles de este neurotransmisor. En el estriado, el proceso de envejecimiento rompe el ritmo circadiano de glutamato y dopamina, y disminuye los niveles de dopamina. En el núcleo accumbens, el proceso de envejecimiento no modifica el ritmo de acetilcolina. El proceso de envejecimiento disminuye la maplitud y el mesor de ritmo circadiano de actividad motora espontánea.

Autor: FERNÁNDEZ HERNÁNDEZ LEDIA.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA , UCM.

Resumen: La corteza prefrontal, el estriado y el núcleo accumbens son las áreas de proyección de las principales vías dopaminérgicas (mesocortical, nigrostriatal y mesolímbica, respectivamente). En estas áreas se ha descrito la existencia de interacción entre los neurotransmisores dopamina, acetilcolina, glutamato y GABA. El objetivo de esta Tesis es investigar los efectos de la administración crónica de un inhibidor del transportador de dopamina, nomifensina, sobre las concentraciones extracelulares de dopamina y sus metabolitos DOPAC y HVA, acetilcolina y colina, glutamato y GABA en corteza prefrontal, estriado y núcleo accumbens de la rata despierta. Para ello se han llevado a cabo experimentos con la técnica de microdiálisis intracerebral que permite el estudio simultáneo de las concentraciones extracelulares "in vivo" de múltiples neurotransmisores. También se ha incluido en este trabajo el estudio del efecto de este tratamiento sobre la actividad locomotora espontánea del animal. En primer lugar se realizó una curva dosis-respuesta con las dosis de nomifensina de 2, 5 Y 10 mg/kg (vía intraperitoneal). Se seleccionó la dosis de 10 mg/kg para realizar los experimentos debido a que proporcionaba el incremento de dopamina deseado y un aumento en la actividad locomotora del animal. El tratamiento crónico consistió en la inyección diaria de nomifensina (10 mg/kg) durante 22 dias. Previamente a los animales se les implantó un sistema de cánulas guía que permite la inserción de la cánula de microdiálisis en las áreas objeto de estudio. Los experimentos se realizaron los dias 1, 8, 15 Y22 de tratamiento, durante el periodo de oscuridad del ciclo luz/oscuridad del animal. Se realizaron también experimentos control en los que se inyectó el vehículo en el que iba disuelta la Nomifensina (suero salino). La administración de nomifensina no produjo cambios significativos en la concentración extracelular de dopamina en corteza prefrontal ninguno de los dias del tratamiento. Por el contrario, la concentración extracelular de acetilcolina se incrementó significativamente no observándose diferencias entre los dias de tratamiento. La administración de Nomifensina incrementó la concentración extracelular de dopamina en el estriado no habiendo diferencias significativas entre los distintos dias de tratamiento. La concentración extracelular de acetilcolina en estriado no registró cambios en los dias 1 y 8 de tratamiento mientras que en los dias 15 y 22 se produjo un incremento significativo. La administración de Nomifensina incrementó la concentración extracelular de dopamina en el núcleo accumbens no habiendo diferencias significativas entre los distintos dias de tratamiento. La concentración extracelular de acetilcolina no se incrementó significativamente tras la administración de nomifensinay no se registraron cambios durante el tratamiento. No hubo efectos sobre las concentraciones extracelulares de los aminoácidos glutamato y GABA en ninguna de las tres áreas estudiadas. La administración de nomifensina incrementó la actividad motora de los animales, no encontrándose diferencias significativas entre los distintos dias de tratamiento. Por el contrario, la actividad motora basal aumentó a lo largo del estudio. La actividad motora inducida por nomifensina se correlacionó con la concentración extracelular de acetilcolina en estriado. Se observó también una correlación entre los niveles extracelulares de dopamina y de acetilcolina en estriado, tras la administración de nomifensina, sugierendo la existencia de una interacción entre ambos neurotransmisores en esta área del cerebro que podría estar implicada en las respuestas motoras inducidas por la inyección de nomifensina. De estos resultados se podría concluir que aunque los incrementos .en la concentración extracelular de dopamina producidos por la administración aguda de nomifensina 8 no se v 42f ieron modificados por el tratamiento crónico en estriado y núcleo accumbens, la administración crónica de nomifensina produce una potenciación de la liberación de acetilcolina estimulada por nomifensina en estriado. Sustancias como la anfetamina y la cocaína producen un incremento en la concentración extracelular de dopamina, estando las propiedades adictivas de estas sustancias vinculadas al bloqueo crónico del transportador de dopamina. El cambio en la interacción entre dopamina y acetilcolina mostrado en esta Tesis podría ayudar a un mayor entendimiento de los mecanismos que están implicados en los efectos del bloqueo crónico del transportador de dopamina.

Autor: ESPEJO RUIZ CARMEN.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE BIOLOGÍA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE BARCELONA.

Resumen: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inflamatoria y desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) siendo la principal causa de discapacidad en adultos jóvenes después d elos traumatismos. Su prevalencia en nuestra área geográfica es aproximadamente 60-70 pacientes cada 1000.000 habitantes. La causa de la enfermedad es aún deconocida y se han implicado tanto factores genéticos como ambientales. Se considera que es una enfermedad mediada por el sistema inmunitario, donde linfocitos T activados en perifria son capaces de reconocer antígenos dela mielina en el SNC y desencadenar el proceso autoinmune que culminrá conla destrucción de la mielina, de forma que la conducción nerviosa puede afectarse y aparecer los signos y síntomas característicos de la enfermedad. Existen evidencias de que el estrés oxidativo tinee una función importante en el desarrollo de la lesión en el SNC. En este sentido, se ha observado que el estrés oxidativo puede causar daño axonal y que el daño axonal contribuye a la discapacidad neurológica que se produce en la EM. En el SNC de pacientes con EM se ha observado expresión de marcadores de estrés oxidativo, correlacionándose con el proceso inflamatorio y desmielinizante que se produce en la enfermedad. Por otro lado, los pacientes con EM tienen disminuidos, respecto a controles sanos, los niveles séricos de diferentes antioxidantes naturales como enzimas, vitaminas, ubicuinona, etc. Las metalotineínas (MT) son unas proteínas para las que se han descrito propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y neuroprotectoras en situaciones donde se produce estrés oxidativo. En este contexto, nos planteamos estudiar la función de las MT en la patogenía de la esclerosis múltiple y sus posibles implicaciones terapéuticas, para ello utilizamos el modelo animal de esclerosis múltiple, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Observamos que la expresión de MT está inducida en el SNC de ratones EAE y que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los astrocitos y los macrófagos/nucriglía reactivos son la principal fuente de estas proteínas. El patrón de expresión de MT diverge del patrón de expresión de marcadores relacionados con procesos de neurodegeneración y, sin embargo, coincide con el de marcadores relacionados con procesos de reparación tisular. Por otro lado, la deficiencia en MT hace más susceptible a los ratones a desarrollar la EAE potenciando la inflamación y los procesos de neurodegeneración en el SNC, mientras que los procesos de reparación tisular están disminuidos significativamente. Estos resultados se corroboran en la enfermedad humana, en lesiones de EM, donde se observó el mismo patrón de expresión que se había observado previamente en el modelo animal. Estos resultados sugieren que las MT tienen una función importante en la patogenia de la EAE y podrían tener un potencial terapéutico en el tratamiento de esta enfermedad, limitando los procesos de neurodegeneración y potenciando los mecanismos de reparación tisular endógenos.

Autor: DOÑA FERNÁNDEZ ALICIA.
Año: 2005.
Universidad: MÁLAGA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA - UNIVERSIDAD DE MÁLAGA.

Resumen: El objetivo principal ha sido estudiar la participación delos receptores 5-HT1A en los mecanismos centrales de las respuesta al estrés agudo por inmovilización, en diversas áreas del cerebro de rata relacionados con aspectos emocionales, endocrinos y autonómicos. Las áreas cerebrales en las que se ha llevado a cabo este trabajo son: amígdala, hipocampo, hipotálamo, protuberancia y bulbo. Los resultados sugieren que en el estrés de inmovilización existe un complejo mecanismo en el que juegan un destacado papel los receptores 5-HT1A por su estrecha vinculación con los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos centrales. La AMG es la región cerebral en la que primero se observan las modificaciones en relación con la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica tras el estrés de inmovilización.

Autor: FERNÁNDEZ ESPINOLA SERGIO DANIEL.
Año: 2005.
Universidad: MÁLAGA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA - UNIVERSIDAD DE MÁLAGA.

Resumen: Estudios previos han demostrado que en la Enfermedad de Parkinson el núcleo subtalámico se encuentra hiperestimulado aumentando la liberación de glutamato, el cual se encuentra implicado en los procesos neurodegenerativos relacionados con esta enfermedad. En el presente estudio se pretendió estudiar utilizando modelos de ratones con Parkinson experimental (modelo del MPTP) el posible efecto neuroprotector producido por la administración de antagonistas de receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR1 y mGluR5). Para ello hemos trabajado con los antagonistas selectivos AIDA (mGluR1,5) y MPEP (mGluR5) buscando nuevas sustancias que puedan ser utilizadas en un futuro como posibles fármacos antiparkinsonianos. El posible efecto neuroprotector fue evaluado mediante análisis estereológico de las células dopaminérgicas de la sustancia negra, por estudio microdensitométrico de las terminaciones dopaminérgicas en el núcleo estriado (en ambos estudios se le realizó previamente una inmunohistoquímica indirecta en las secciones de tejido cerebral) y por el análisis de los niveles de los niveles tisulares cerebrales de dopamina y sus metabolitos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se demostró que el mGluR5 está más claramente implicado en los posibles mecanismos neuroprotectores que elmGluR1. La administración ip del MPEP previa a la administración del neurotóxico MPTP, consigue una neuroprotección total de células dopaminérgicas a nivel de sustancia negra y casi total sobre sus terminaciones en núcleo estriado. Además el MPEP puede ser administrado sistemáticamente con lo que abre una vía de estudio en la búsqueda de nuevos fármacos antiparkinsonianos.

Autor: PASCUAL BRAZO JESUS.
Año: 2005.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La exposición laboral al hidrocarburos aromáticos (touleno o benceno o xileno) así como su utilización como droga de abuso suponen un alto riesgo para la salud, pudiendo llegar a causar la muerte por depresión cardiorrespiratoria. Por otra parte, el soporte neurotrófico proporcionado por el factor de crecimiento nervioso (NGF) resulta imprescindible para la supervivencia de algunas poblaciones neuronales tanto durante el desarrollo como en la edad adulta. El objetivo de esta tesis ha sido establecer la implicación del factor de crecimiento nervioso (NGF) y sus receptores en el mecanismo neurotóxico de los hidrocarburos aromáticos. Para ello se realizó un extenso estudio inmunocitoquímico regional de la expresión de NGF y sus receptores TrkA y p75NTR a nivel del tronco del encéfalo de la rata, del cual se obtuvieron tinciones sobre cortes cerebrales que fueron analizadas posteriormente mediante microscopía óptica, empleando un sistema computarizado de análisis de imagen. Tras la exposición a los hidrocarburos aromáticos se observaron descensos en el inmunomarcaje del factor de crecimiento nervioso (NGF) y aumentos del inmunomarcaje del receptor p75 en las regiones troncoencefálicas que regulan las funciones más afectadas por estos disolventes, no observándose cambios en el inmunomarcaje del receptor TrkA. Estos cambios fueron de mayor magnitud en el caso de la administración de benceno y de menor magnitud en el caso del xileno, de acorde a su menor neurotoxicidad. Los resultados obtenidos permiten sugerir la implicación del factor de crecimiento nervioso y su receptor p75 en los fenómenos de apoptosis observados tras la exposición a los hidrocarburos aromáticos, postulando que podrían ser consecuencia de la acción de estos disolventes sobre los microdominios caveolares donde se concentran los receptores del NGF.

Autor: VISO LEON MARIA DEL CARMEN.
Año: 2006.
Universidad: MIGUEL HERNÁNDEZ DE ELCHE.
Centro de lectura: INSTITUTO DE BIOINGENIERIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD MIGUEL HERNANDEZ.

Resumen: Las hormonas gonadales naturales como el estradiol (E2) y los compuestos ambientales con actividad estrogénica (xenoestrógenos) actúan en las células a través de los receptores clásicos para estrógenos alfa y beta (REc), localizados en el núcleo y en el citoplasma celular. Asimismo, pueden activar receptores para E2 localizados en la membrana celular (REm), con estructura y patrón farmacológico distinto al de los REc. En neuronas de embrión de pollo y células beta pancreáticas de ratón se ha descrito la existencia de estos receptores, así como la diferente afinidad que el E2 y los xenoestrógenos como el bisphenol A (BPA) muestran por ellos. El calcio (Ca2+), como mensajero intracelular, interviene en la mayoría de los procesos celulares. El E2 y los xenoestrógenos son capaces de modificar los patrones de Ca2+ a través de su unión a los REc y REm y de la posterior activación de vías de señalización como la MAPKinasa y la PI3Kinasa o de factores de transcripción como CREB. En esta Tesis hemos demostrado la existencia del REc citoplasmático en la neurona ciliar de pollo y el efecto del E2 sobre el patrón de Ca2+ a través de dicho receptor. En las células beta pancreáticas de ratón, demostramos la capacidad del E2 y del BPA de activar CREB mediante su unión, con la misma afinidad, al REm. Los datos contribuyen a definir los mecanismos de acción de los estrógenos y xenoestrógenos en los sistemas celulares, demostrando la importancia de ambos para la salud y el medioambiente.

Autor: PINEDA MARTÍ JOSÉ RAMÓN.
Año: 2006.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAT DE MEDICINA.

Resumen: La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa que cursa con graves trastornos motores y declive cognitivo. La neuropatología de la enfermedad radica en la mutación del gen de la huntingtina y una degeneración selectiva de las neuronas GABAérgicas de los núcleos Caudado y Putamen del cerebro (núcleo estriado en ratones). Esta enfermedad no tiene cura y su tratamiento actual es paliativo. En la presente tesis se ha abordado el estudio de los factores tróficos, debido a su importancia en el desarrollo y supervivencia de las neuronas. Se ha caracterizado la importancia de la neurotrofina BDNF (brain derived neurotrophic factor) desarrollando parte este fin un modelo animal transgénico con el exón I de la huntingtina mutada y niveles disminuidos de la neurotrofina. La disminución de BDNF provoca un empeoramiento de la enfermedad adelantándose la edad de manifestación y la severidad de la misma por muerte de las neuronas encefalinérgicas del núcleo estriado. Se ha observado que además de la degeneración del núcleo estriado también ocurre una disminución en las células dopaminérgicas de la sustancia negra (ésta última envía conexiones hacia el núcleo estriado). Se han realizado varias terapias de protección en animales modelo de la enfermedad. Por un lado, se ha realizado una administración exógena de BDNF, observándose una mejora de las neuronas endefalinérgicas del núcleo estriado, lo que ha dado lugar a utilizar el fármaco Cisteamina (el cual provoca un pico puntual de liberación endógena de BDNF tras su administración) observándose una protección en los ratones modelo de Huntigton R6/1. Se han realizado terapias den europrotección empleando para ello células madre modificadas genéticametne para que liberen el factor trófico GDNF y expresen los marcadores GFP y luciferasa pudiendo así localizarlas tras el transplante ya sea mediante un método de detección de luz no-invasivo in vivo que se puede usar a lo largo del tiempo de la vida del animal, o bien por la GFP en estudios poste-mortem, observándose una protección del núcleo estriado ante lesiones exitotóxicas con ácido quinolínico (que mimetiza la enfermedad en los ratones normales). Por último se ha llevado a cabo un protocolo de diferenciación de células madre neurales hacia el fenotipo GABAérgico para su posterior trasplante en vista a realizar terapia celular sustitutiva, observándose una buena supervivencia e integración en el tejido del hueste, manteniendo una vez transplantadas el fenotipo GABAérgico adquirido in vitro.