Resumen: El gen HMGCL codifica la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) liasa (HL; EC 4.1.3.4) que interviene en el catabolismo de la leucina y en la síntesis de cuerpos cetónicos. Este trabajo aporta el primer estudio completo y sistemático de las variantes de splicing
fisiológicas de este gen. Se han caracterizado dos variantes, una con deleción de los exones 5 y 6 y otra con deleción de los exones 5, 6 y 7, ambas sin actividad enzimática. Por PCR en Tiempo Real se han cuantificado en distintos tejidos adultos y fetales. Los valores más altos han aparecido en tejidos no cetogénicos como músculo esquelético, corazón y cerebro. Se sugiere que la producción de variantes de splicing inactivas tal vez actúa como un mecanismo de regulación negativa de la enzima. El grado de desarrollo no parece influir en la proporción por tejidos de las variantes de splicing. La deficiencia de la HMG-CoA liasa (McKusick 24645, MIM 246450) ha sido estudiada a nivel molecular en 42 pacientes, habiéndose descrito 26 variantes alélicas diferentes. Este trabajo aporta 5 nuevos casos y 4 nuevas variantes alélicas. Entre ellas una nueva mutación de splicing y el primer caso de mutaciones en Cis de este gen. Además, el hallazgo de un nuevo caso de mutación Mediterránea, confirma a esta, como la segunda en frecuencia a nivel mundial (15,9%) y la predominante en la Península Ibérica (83,3 %). Se propone también por primera vez un modelo de estructura tridimensional para la HMG? CoA liasa en forma de TIM barrel con 8 hélices alfa y 8 láminas beta. El modelo se basa en la similitud con otras estructuras TIM barrel de proteínas funcionalmente relacionadas, en la localización de los aminoácidos catalíticos del centro activo, y en la coincidencia de formas entre el sustrato (HMG-CoA) y la cavidad predicha. La mayoría de las mutaciones descritas están localizadas alrededor del canal del sustrato, produciendo algunas de ellas su obstrucción (S75R). El modelo ha sido aplicado también a las nuevas variantes alélicas y de splicing, ayudando a explicar en muchos casos los problemas de función de la enzima.
