ONCOLOGIA CLINICA

Autor: LOSA GASPA FERRAN.
Año: 2002.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: HOSPITAL DE BELLVITGE.

Resumen: INTRODUCCIÓN Los tumores diagnosticados a partir de sus metástasis en los que no se identifica el tumor primario, a pesar de un estudio más o menos exhaustivo, se conocen con el nombre de cáncer metastásico de origen desconocido (CMOD). Aquellos casos en que, siendo el motivo de consulta una metástasis y el origen no es evidente antes de la visita inicial, los hemos etiquetado como cáncer de presentación metastásica CPM. El estudio diagnóstico debe consistir en un programa de exploraciones dirigidas a la identificación de aquellos casos que se puedan beneficiar de un tratamiento específico, tanto por razón de su tumor primario, como por determinados factores pronósticos individuales. MATERIAL Y MÉTODOS Entre enero de 1992 y diciembre de 1997 se estudiaron de forma prospectiva aquellos pacietnes (pts) ingresados con CPM. Se aplicó un Estudio Básico (EB) consistente en una historia clínica y exploración física completa, análisis estándar de sangre con marcadores tumorales y una Rx tórax. Se consideraron CM OD los pts con EB negativo, y a éstos se les aplicó el Estudio Adicional (EA): TAC abdominal y mamografía (mujeres). El resto depts se sometieron a seguimiento. Se realizón un análisis uni y multivariado para la identificación de los factores pronósticos relacionados con la supervivencia. RESULTADOS se incluyeron 234 pts. El EB resultó positivo en 140 pts (59,8%). El EA identificó el tumor primario en 24 casos más, 8 considerados tratables. El tumor primario fue identificado en 182 casos (77,8%). El cáncer de pulmón fue el más frecuente (40,1%), seguido por la próstata (6,4%), mama (5,1%) y ovario (4,7%). Por histologías: adenocarcinoma bien y moderándamente diferenciado (55,6%), seguido del carcinoma y adenocarcinoma indiferenciado (24,0%) y carcinoma neuroendocrino y de célula pequeña (10,7%). Los análisis uni y el multivariado identificaron al tumor primario como el factor pronóstico fundamental. Las otras cinco variables pronósticas independientes en el análisis multivariado fueron: la edad, el estado funcional, localización metastásica dominante, histología y la modalidad de tratamiento. Las afectaciones ganglionar, pleural, ósea o peritoneal obtuvieron también información unívoca de unamayor supervivencia. CONCLUSIONES Es necesario descartar mediante protocolos de diagnóstico rápidos, todos aquellos tumores primarios que se presentan de forma diseminada y que gozan de tratamientos específicos. Asimismo, se deben seguir identificando todas aquellas situaciones, en que, a pesar de no haberse diagnosticado el tumro primario, podrían recibir tratamientos eficaces, o cuanto menos ser candidatos a ensayos clínicos.

Autor: JIMÉNEZ ANULA JUAN.
Año: 2002.
Universidad: JAÉN.
Centro de lectura: UNIVERSIDAD DE JAÉN.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE JAÉN.

Resumen: INTRODUCCION: La ciclooxigenasa (COX) es una enzima clave en la síntesis de las prostaglandinas de la que se han identificado dos isoformas: la COX-I y la COX-2. La participación de la COX-2 en la oncogénesis colónica está apoyada en la sobreexpresión de esta enzima en las células tumorales, y en los efectos observados con la administración de fánnacos inhibidores selectivos de la COX-2 en modelos experimentales de cáncer colorrectal. OBJETIVOS: 10Investigar la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) en células tumorales de cáncer colorrectal y su relación con las características clínicas e histopatológicas del tumor; y 20 estudiar la COX-2 como factor pronóstico de metástasis a distancia y supervivencia. PACIENTES y MÉTODOS: Se ha estudiado de forma retrospectiva una serie de 105 pacientes con cáncer colorrectal esporádico intervenidos en el Servicio de Cirugía General del Hospital Universitario "Princesa de España" de Jaén entre los años 1991y 1997. Se han excluido de esta serie los pacientes que presentaban en el momento del diagnóstico metástasis a distancia y aquellos con cánceres localmente avanzados, en los que no fue posible una exéresis radical del tumor. Se estudiaron las siguientes características: sexo, localización tumoral, estadio TNM, tipo histológico, grado histológico, invasión venosa e invasión linrntica. El tiempo medio de seguimiento fue de 54 meses (rango entre 1y 126). Inmunohistoquímica: La tinción inmunohistoquímica se realizó por el método avidina-biotinaperoxidasa. La extensión de la tinción se puntuó de Oa 4 y la intensidad de O a 3. La expresión se consideró positiva cuando la suma de ambos valores fue mayor de 2. Análisis estadistico: Se construyeron curvas de supervivencia según el procedimiento de Kaplan-Meier y en la comparación de curvas se utilizó la prueba log-rank. Se calculó la razón de tasas (RT) Y se estimó su intervalo de confianza al 95% (lC 95%). En el análisis multivariable se utilizó la regresión de Cox. RESULTADOS: Expresión de ciclooxigenasa-2: La expresión de COX-2 en células tumorales se consideró positiva en 38 casos (36,2%). No hubo una relación estadísticamente significativa entre la expresión de ciclooxigenasa-2 y el sexo, localización tumoral, estadio tumoral, tipo histológico, grado histológico, invasión linrntica o invasión venosa (p>O,05). Recidiva tnmoral: En catorce pacientes (13,3%) se diagnosticaron metástasis a distancia. En el análisis multivariable la expresión de ciclooxigenasa-2 no se relacionó significativamente con las metástasis a distancia (HR = 0,36; IC 95% = 0,07-1,69). Supervivencia: La supervivencia media fue de 55 meses. En el análisis multivariable la COX-2 no se comportó como factor independiente de riesgo de muerte (HR = 0,51; IC 95% = 0,22-1,21). Tampoco se observaron diferencias significativas al comparar las curvas de supervivencia relacionadas con la expresión de COX-2 (p = 0,25). CONCLUSIONES:la.La COX-2 no se relacionó significativamente con las características clínicas e histopatológicas del tumor. 28. La COX-2 no fue un factor pronóstico independiente de recurrencia tumoral y supervivencia.

Autor: DIAZ LANCIEGO ANGEL MANUEL.
Año: 2003.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: En una zona de alta evidencia y alta agragación familiar se han descrito las polumorfisma essemáticos (YP,A)(ml y m2),GSTM1(GSTM1-0)y GSTT1(GSTT1-0)en pacientes con examen de pulmones asociandolos entre sí y con variables clinica, antropometrícos , laborales y toxicológicas, nutricionales, sociales y genetros así como según los varibles histológia del cáncer de pulmón.

Autor: CIRUELOS GIL EVA M..
Año: 2003.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD COMPLUTENSE.

Resumen: El cáncer constituye un importante problema de salud en la actualidad. Debido a su incidencia y prevalencia, se hace necesario el desarrollo de nuevas estrategias en su tratamiento, como es el descubrimiento de nuevos fármacos derivados de recursos naturales. Aplidina es un derivado del tunicado marino Aplidinum albicnas, fármacos que ha demostrado una potente actividad antitumoral en modelos preclínicos. En la presente Tesis Doctoral se exponen los resultados de dos estudios de fase I realizados con Aplidina. En el estudio A se administró Aplidina en infusión intravenosa de 24 horas en e esquema semanal con una semana de descanso de cada 4. La dosis inicial y escalada de dosis se basó en la dosis letales determinadas en los estudios preclínicos y en las toxicidades que acontecieron a lo largo del estudio. La dosis recomendada en este esquema de administración para futuros estudios de fase II fue de 3.75 mg/m3, y las toxicidades limitantes de dosis fueron de tipo muscular y hepático. En el estudio B, la administración de Aplidina se realizó en infusión intravenosa de 3 horas cada dos semanas. La dosis inicial se basó en los datos obtenidos en el estudio A, y la escalada de dosis en las toxicidades que a parecieron a lo largo del estudio. La dosis recomendada con este esquema fue de 5 mg/m2, y las toxicidades limitantes de dosis fueron de tipo renal, hepático y muscular. Se encontraron algunos datos de actividad del fármaco en pacientes afectos de carcinoma medular de tiroides, tumores neuroendocrinos y melanoma, fundamentalmente. Se puede concluir que Aplidina es un fármaco de potencial actividad antitumoral, de fácil manejo en la práctica clínica y de adecuado perfil de toxicidad. En este momento existe un programa de desarrollo del fármaco en estudios de fase II en distintos tumores.

Autor: DÍAZ ANGEL MANUEL.
Año: 2003.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.

Autor: PASAMONTES PINGARRON JUAN ANTONIO.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: El presente trabajo de Tesis Doctoral tiene por objeto demostrar la utilidad de la Tomografía por Emisión de Positrones (PET 18F-FDG) en el diagnóstico de recurrencia tumoral en pacientes con historia de cáncer de cabeza y cuello, en los que ante la sospecha de recidiva, tanto los datos clínicos y/o exploratorios físicos del paciente, así como las pruebas de imagen convencionales (Rx, TAC y RMN) son negativas o indeterminadas. Así mismo se pretende evaluar el impacto clínico de la PET 18F-FDG, describiendo las modificaciones efectuadas en el manejo diagnóstico y terapéutico de los pacientes. Se procedió a realizar un meta-análisis de la literatura sobre dicho tema y posteriormente, comparar los resultados del mismo con los obtenidos en nuestros pacientes. Para ello se seleccionaron un grupo de 54 pacientes, a los que se realizaron 60 estudios PET 18F-FDG, y se analizó la validez de criterio de dicha técnica, basándose en los criterios de Medicina Basada en la Evidencia (MBE). Esto permitió obtener parámetros de Sensibilidad, Especificidad, Valor Predictivo Positivo y negativo, calcular la odds ratio y cocientes de probabilidad, así como poder calcular el punto de corte en la curvo ROC resumen. Se pudo establecer el impacton de la PET 18F-FDG en el manejo de los pacientes aplicando unos criterios descritos por Hicks, así tamibén como su eficacia, según los niveles jerárquicos establecidos por Fryback y Thornbury. Por último estos resultados fueron comparados con los hallados en el meta-análisis de la literatura, coincidiendo en demostrar la utilidad de la PET 18F-FDG en el diagnóstico de sospecha de reucrrencia tumoral en cánceres de cabeza y cuello.

Autor: CANDIOTA SILVEIRA ANA PAULA.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: ESCUELA DE POSTGRADO.

Resumen: Los tumores cerebrales humanos son relativamente frecuentes en personas de edad avanzada. Su correcto diagnóstico tiene gran importancia para garantizar procedimientos terapéuticos o decisión clínica adecuados. La espectroscopia por resonancia magnética nuclear in vivo es una herramienta para el diagnóstico no invasivo con gran potencial frente a la sospecha de lesión intracerebral. Se puede adquirir en la misma exploración que las imágenes por resonancia magnética con un pequeño aumento del tiempo. La espectroscopía de alta resolución ha sido muy utilizada en los análisis de extractos de metabolitos y biopsias tumorales o de fluidos corporales para una mejor resolución y separación de los componentes moleculares de la muestra. Esta tesis trata del análisis in vivo e in vitro de patrones espectrales de tumores cerebrales humanos y tamibén de lesiones císticas asociadas a esos tumores. El análisis de espectros in vivo ha empleado la metodología de reconocimiento de patrones espectrales. En el estudio de lesiones císticas, hemos desarrollado un clasificador automático basado en patrones espectrales in vivo para distinguir entre lesiones malignas, benignas y abscesos. Los líquidos císticos han sido estudiados químicamente. Se han detectado ácido siálico y hexurónico, muchas veces presentes en elementos macromoleculares de matriz extracelular. Se han realizado extracciones de metabolitos solubes en ácidos perclórico (PCA) para observar el patrón espectral. Los principales resultados de este apartado son que la señal observada in vivo a 2,03 ppm, generalmente atribuida a N-acetil aspartato, corresponden principalmente a un elemento macromolecular, posiblemente ácido siálico asociado a proteínas. Se han analizado patrones in vivo y disoluciones modelo a campo clínico (1,5 Teslas) de mio-inositol y glicina, dada su importancia en la gradación de tumores astrocíticos y en la discriminación de otros tumores como hemangiopericitomas y meningiomas, y se ha diseñado una recta de calibración con disoluciones modelo para determinar las cantidades relativas de cada uno en el espectro in vivo. Ello permitirá la comparación de estos valores con los obtenidos en el análisis de biopsias in vitro. En este apartado, se ha comprobado que la cantidad relativa de mio-inositol disminuye con el aumento del grado tumoral. También nos hemos planteado, en el análisis de patrones espectrales a campo clínico, fórmulas discriminatorias experimentales (Clasificadores), como la basada en mio-inositol/glicina y lípidos para discriminar glioblastomas de metástasis con una mejora de la discriminación en un 22% de los casos de glioblastoma. Los análisis in vitro se han hecho mediante extracciones de metabolitos solubles en PCA con posterior evaluación del patrón espectral mediante un análisis estadístico, para detectar metabolitos útiles en la discriminación de tipos tumorales difíciles de diferenciar en las exploraciones in vivo. Además, se han realizado tests preliminares de reconocimiento de patrones espectrales in vitro. Se han obtenido evidencias para entender las diferencias observadas in vivo. Finalmente, la detección de contraciones de glicina in vivo en los tumores astrocíticos de bajo grado, más reducida que la obtenida in vitro, sugiere una restricción en la movilidad de la glicina en el tejido intacto, posiblemente debido a su asociación con macromoléculas celulares. Además, esta Tesis trata de la colaboración en el desarrollo de una herramienta de auxilio al diagnóstico de tumores cerebrales, basada en patrones espectrales de RMN de 1H, análisis de imágenes por resonancias, anatomías patológicas y datos cl 8 ínicos, 3eb asociada al proyecto INTERPRET (International Network for Pattern Recognition of Tumours using Magnetic Resonance, http://carbon.uab.es/INTERPRET). Esta herramienta se encuentra en proceso de certificación industrial y está siendo sometida a evaluación en diferentes centros clínicos.

Autor: JIMENO DOÑAQUE JOSÉ M..
Año: 2004.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: ET-743 representa un ejemplo demostrativo de una nueva entidad química de origen marino con actividad antitumoral en pacientes con tumores mesenquimales resistentes a terapia convencional. La aproximación experimental del presente trabajo parte de aspectos mecanísticos que demuestran un impacto farmacodinámico en procesos de trascripción así como una relación única entre la funcionalidad de la maquinaria de reparación de ADN (FRA) Yla sensibilidad al compuesto en modelos experimentales de tumores sólidos. Esta correlación (más eficiencia de reparación de ADN por escisión de nucleotidos y mayor sensibilidad a ET-743) es la opuesta a la aplicable a otros fármacos que interaccionan con el ADN y ofrece por lo tanto un modelo de caracterización de sensibilidad / resistencia a ET-743 en el escenario clínico. Adicionalmente los datos de la fase 11pivotal en pacientes con sarcoma de partes blandas en recaída o resistentes a terapias convencionales demuestran que este fármaco de origen marino es capaz de inducir respuestas objetivas y control tumoral de larga duración en una proporción clínicamente relevante de pacientes. La sensibilidad clínica a ET-743 confiere diferencias extremas en historia natural (supervivencia) entre los pacientes sensibles vs resistentes al fármaco. Esta evidencia anticipa la posibilidad de identificar marcadores moleculares correlacionados con la respuesta clínica a ET-743 y constituyó la base para implementar un proyecto experimental en dos segmentos de investigación, destinado a identificar marcadores moleculares de respuesta / resistencia con objeto de proponer modelos de tratamiento a medida. El primer segmento de estudio experimental se basa en la caracterización de los perfiles de expresión genéticos (PEG) basales y dinámicos (tras exposición a concentraciones farmacológicas de ET-743) en un panel de líneas celulares humanas de sarcomas explantadas de pacientes no tratados con quimioterapia convencional. Los datos generados utilizando la micromatriz de cADN Oncochip@ demuestran que, desde el punto de vista molecular, ET-743 se comporta como un inhibidor no especifico de la trascripción. Adicionalmente, se han identificado una serie de genes (relacionados con procesos de unión a ADN, a proteínas y al impacto en la maquinaria de la trascripción) correlacionados con resistencia o sensibilidad al fármaco. Este modelo representa un paradigma para estudios de validación en pacientes candidatos a ser tratados con ET-743. El segundo segmento experimental ha caracterizado la FRA en un grupo de 45 pacientes con sarcoma avanzado pretratado y que han recibido ET-743 como tratamiento de rescate. Se han correlacionado, utilizando muestras tumorales fijadas en parafina, los polimorfismos de los genes reparadores ERCCl y XPD así como los niveles de ARNm de ERCCl, XPD y de BRCAl. Los resultados indican una concentración de respuestas objetivas en aquellos pacientes portadores de los polimorfismos homocigotos no mutantes de XPD. Niveles de ARNm altos de ERCCl y de XPD se correlacionan con una supervivencia libre de enfermedad a 6 meses superior y niveles de BRCAl bajos se correlacionan con un índice de respuestas, de supervivencia libre de progresión y de supervivencia superiores.

Autor: ESCUIN BORRÀS DANIEL.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de realización: ESCUELA DE POSTGRADO.

Autor: URBERUAGA PASCUAL ALEJANDRO.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA.
Centro de realización: UPV/EHU.

Resumen: El medulobastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en la edad pediátrica. Tras analizar de forma restrospective 79 pacientes menores de 18 años de edad diagnosticados de medulobastoma en 9 centros de oncologia pediatrica del territorio español durante el periodo comprendido entre los años 1980 y 2001, hemos hallado como factores pronósticos independientes el tipo de cirugía y el grado de necrosis tumoral. En nuestra opinión, con estas características y ayudados del pleomorfismo nuclear y la vascularización intratumoral (ambos parámetros mostraron una significación estadística marginal), además del estadio M de la clasificación de Chang, se puede planificar el tratamiento de estos pacientes.

Autor: NAVARRO FERRANDO JOSÉ TOMÁS.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: ESCUELA DE POSTGRADO.

Resumen: Los linfomas son la segunda neoplasia en frecuencia que afecta a los pacientes infectados por el virus de la inmnodeficiencia humana (VIH). Desde la parición del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) el pronóstico de los pacientes infectados por el VIH ha cambiado, y se ha observado una disminución en la incidencia de infecciones oportunistas y algunas neoplasias. El uso generalizado del TARGA ha determinado que los factores pronósticos de los pacientes con linfomas asociados a la infección por el VIH estén más relacionados con el linfoma que con la infección por el virus. Al iniciar la Tesis Doctoral se plantearon las siguientes hipótesis: * Los índices pronósticos internacionales de los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH) y linfoma de Hodgkin (LH), que no presentaron inmunodepresión, pueden ser aplicables a los pacientes con linfomas asociados a la infección de por el VIH. * El TARGA puede modificar las características clilnicobiológicas de los linfomas asociados a la infección por el VIH, ya que los pacientes reciben un tratamiento encaminado a restaurar la inmunidad. * El TARGA puede mejorar la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia de los pacientes con linfomas asociados a la infección por el VIH. * El posible efecto beneficioso del TARGA sobre la respuesta al tratamiento y la supervivencia de los pacientes con linfoma puede quedar restringido a los pacientes que respondan al citado tratamiento. Las principales conclusiones de la Tesis Doctoral son: * En la época del TARGA, los LNH asociados a la infección por el VIH se diagnostican en pacientes con una edad más avanzada, en un porcentaje más elevado de mujeres y con unas cifras de linfocitos CD4 más altas un unas cifras de LDH sérica más elevadas. * En la era del TARGA, los pacientes con LH asociado a la infección por el VIH tienen un criterio de sida avanzado en una menor proporción de casos. En ellos se observa un aumento de la incidencia de la variedad esclerosis nodular y una disminución de la depleción linfocítica con respecto al período pre-TARGA. * El TARGA es un factor pronóstico independiente para la obtención de la respuesta completa, la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con LNH asociado a la infección por el VIH tratados con CHOP, y en los pacientes con LH asociados a la infección por VIH. * Los pacientes con LNH e infección por el VIH que reciben TARGA y CHOP y presentan respuesta virológica, tienen una probabilidad de supervivencia global más elevada.

Autor: TELLERIA GARAY NAIARA.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: LA METASTASIS ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE POR CANCER, AFECTANDO A UN 60% DE LOS PACIENTES CON CANCER. EXISTEN FACTORES PROPICIOS DEL TUMOR Y OTROS DEL MICROAMBIENTE TUMORAL QUE CONTRIBUYE A AUMENTAR LA CAPACIDAD METASTATICA DE LAS CELULAS DEL MELANOMA B16. SIN EMBARGO, SE HA INTENTADO SIN EXITO IDENTIFICAR LOS GENES Y PROTEINAS QUE REGULAN EL COMPORTAMIENTO METASTATICO DE LOS TUMORES MALIGNOS. DICHA INFORMACION PROPORCIONARIA MARCADORES PARA PREDECIR EL PRONOSTICO DEL CANCER, Y ACERCA DE LAS MOLECULAS QUE REGULAN LA METASTASIS PODRIA TENER IMPLICACIONES TERAPEUTICAS. EL PRESENTE PROYECTO SE PLANTEO CON LA FINALIDAD DE IDENTIFICAR EL PERFIL DE EXPRESION GENICA QUE APARECE EN LAS CELULAS DE UN TUMOR EXPERIMENTAL METASTATICO CUANDO SE ELEVA SU NIVEL DE ESTRES OXIDATIVO TRAS LA INHIBICION DE SU MAQUINARIA ANTIOXIDANTES ENDOGENA, O COMO CONSECUENCA DE FACTORES OXIDANTES EXOGENOS. LOS RESULTADOS OBTENIDOS DEMUESTRAN QUE LOS CAMBIOS INTRACELULARES DEL GSH ASOCIADOS AL CRECIMIENTO IN VITRO DEL MELANOMA DETERMINAN DIFERENTES PATRONES TRANSCRIPCIONALES DE EXPRESION GENICA EN RESPUESTA AL ESTRES OXIDATIVO ENDOGENO Y EXOGENO. ESTOS PATRONES SE CORRELACIONAN CON AUMENTOS ESTADISTICAMENTE SIGNIFICATIVOS EN LA CAPACIDAD DE GENERAR METASTASIS HEPATICAS DE LAS CELULAS TUMORALES MANTENIDAS EN DICHAS CONDICIONES. EL ANALISIS DE LOS GENES QUE SUFREN ALTERACIONES TRANSCRIPCIONALES EN ESTE MODELO DE ACTIVACION PROMETASTATICA DEL MELANOMA POR ESTRES OXIDATIVO DEMUESTRA LA APARICION EN LAS CELULAS DEL MELANOMA, DE UN COMPLEJO ENTRAMADO MOLECULAR EN ELQ UE SE ARMONIZAN SIMULTANEAMENTE MECANISMOS FUNCIONALES DE PROLIFERACIÓN, INVASION, ANGIOGENESIS, PROTECCION REDOX. ESCAPE INMUNE, INFLAMACION Y ADHESION INTERCELULAR. MAS AUN, LOS TRANSCRIPTOMAS QUE CARACTERIZAN LA ACTIVACION PROMETASTATICA DEL MELANOMA B16 POR ESTRES OXIDATIVO, ENDOGENO Y EXOGENO, CONSTITUYEN NUEVOS REFERENTES FUNCIONALES PARA LA DISCRIMINACION FARMACOGENOMICA DE AGENTES CON LA CAPACIDAD ESPECIFICA DE INHIBIR EL COMPORTAMIENTO METASTATICO DEL MELANOMA.

Autor: PAREDES LARIO ALFREDO.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGIA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGIA.

Resumen: La mayoría de pacientes con cáncer de pulmón suelen ser resistentes al tratamiento quimioterápico. En estudios experimentales con cultivos celulares, la expresión de determinadas proteínas transportadoras, conocidas como "proteínas relacionadas con la resistencia a múltiples drogas o MDR-proteínas", confiere resistencia a múltiples fármacos antineoplásicos. En esta Tesis Doctoral, por métodos inmunohistoquímicos, hemos estudiado la expresión de tres de estas proteínas (Pgp, Mrp1 y Lrp), en muestras tumorales criocongeladas de 99 pacientes con cáncer de pulmón sin tratamiento quimioterápico previo: 93 carcinomas de célula no pequeña (49 escamosos, 37 adenocarcinomas, 7 cél. grande 3 carcinomas de célula pequeña, 3 otras histologías) . Nuestros resultados revelan una importante expresión de las tres MDR-proteínas, con un 64%, 49% y 38% de los pacientes expresando Lrp, Pgp y Mrp1 respectivamente, y un 66% de ellos expresando simultáneamente más de una MDR-proteína. No hemos encontrado diferencias de expresión en relación a variables clínico-patológicas como la edad, estadio, grado de diferenciación histológico o supervivencia, pero sí existen variaciones entre los diferentes tipos histológicos, destacando una baja expresión de Mrp1 en los adenocarcinomas (p=0.000). Las proteínas Pgp y Lrp suelen expresarse asociadas ((p=0.000). Los pacientes que expresan simultáneamente Pgp y Mrp1 responden significativamente peor al tratamiento quimioterápico (p=0.0

Autor: MUÑOZ MADERO VICENTE.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FAC. DE MEDICINA.

Resumen: INTRODUCCIÓN La filosofía actual, en el tratamiento quirúrgico del cáncer mamario, lleva a emprender un intento de rehabilitación total de la paciente, basado en la prevención de secuelas y en la conservación ó reconstrucción plástica del seno, así como el tratamiento conservador de la axila. Pero el principal objetivo, continua siendo el control de la enfermedad oncológica, cuya persistencia se debe a tres fenómenos biológicos. Recidiva-metástasis, inestabilidad tisular oncogenética y enfermedad residual inadvertida. Tratando de establecer una guía de actuación al respecto, emprendemos, siguiendo el método de Browman una actuación basada, en el conocimiento existente y su evolución con una tarea paralela de auditoría. PACIENTES Y MÉTODO Siguiendo procedimientos técnicos, con la adecuada evidencia científica de idoneidad, existentes en el conocimiento y aparecidos en el desarrollo de nuestro trabajo, operamos, dentro de un esfuerzo de coordinación multidisciplinaria, 243 pacientes, con diferentes procedimientos oncoplásticos conservadores y reconstructivos. Efectuamos periódicamente, una evaluación oncológica (recidiva locorregional, metástasis y mortalidad oncológica) y estética (tamaño, proyección y simetría) introduciendo los cambios que esta auditoría y el conocimiento aparecido aconsejaban. Finalmente, se efectuó un estudio multivariable, incluyendo como variables dependientes, recidiva, metástasis y mortalidad y como covariables, diversas circunstancias clínicas y biológicas entre las que destaca el tipo de cirugía. RESULTADOS 7 pacientes desarrollaron recidíva local, 21 enfermedad metastásica y 15 murieron de progresión neoplásica, para recidiva y metástasis, tuvieron significación estadística la permeación linfovascular, para la mortalidad, además el estadio clínico al diagnóstico. Los procedimientos con un mejor resultado estético reciente y de evolución, fueron la tumorectomía, la mamoplastia y la reconstrucción con colgajo TRAM. CONCLUSION Es posible la realización de cirugía conservadora y oncoplástica grandular y ganglionar, respetando los principios de radicalidad oncológica sin perjuicio de los resultados de control oncológico.

Autor: CANTALEJO LÓPEZ M. ANGELES.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA U.C.M..

Resumen: La calidad de vida que sigue al tratamiento de cualquier tipo de cáncer acaecido durante la infancia es de una importancia creciente, porque el número de supervivientes es cada vez mayor, pero una proporción de estos supervivientes pueden presentar efectos adversos al tratamiento a largo plazo, encontrándose en uno de los primeros lugares el crecimiento, motivo de nuestro estudio. En él valoramos retrospectivamente, la perdida de talla y variaciones de velocidad de crecimiento, peso, índice de masa corporal y hormona de crecimiento al diagnóstico, fin de tratamiento y evaluación en 100 pacientes diagnosticados en edad inferior a 18 años en la Sección de Onco-Hematología Pediátrica del Hospital Gregorio Marañón de Madrid. Todos estaban libres de enfermedad y el tiempo transcurrido desde el fin del tratamiento estaba por encima de un año. De ellos 53 eran mujeres y 47 varones. La mayor pérdida de talla con significación estadística tiene lugar entre el diagnóstico y la evaluación, (p meneo 0.001). Los más afectados han sido los menores de 3 años. Los Linfomas presentan una perdida de talla significativa (p menor 0.05), así como los tumores Óseos (p menor 0.01), desde el diagnóstico a la evaluación. Los pacientes que recibieron terapias combinadas, C+QT+RT y QT+RT son los que presentan perdidas de talla significativas (p menor 0.001). El incremento de la Velocidad de Crecimiento en la población general desde el diagnóstico a la evaluación fue de +1,01 UDE (p menor 0.001). Los mayores de 10 años presentaron un mayor incremento en ese periodo y aquellos tratados con QT (p menor 0.01) y C+QT (p menor 0.05). El 41,8% de los 43 pacientes estudiados presentó déficit de Hormona de Crecimiento con mayor afectación en los menores de 3 años y en aquellos que recibieron radioterapia sobre sistema Nervioso Central. Concluimos que los pacientes más afectados por el tratamiento antineoplasico son: los menores de 3 años, los Linfomas y tumores Óseos y los que recibieron terapia combinada. Estos sugiere la necesidad de seguimientos a muy largo plazo y reunir grupos de estudio multicentricos para que el número de pacientes permita llegar a conclusiones significativas.

Autor: RODRÍGUEZ DÍAZ JUAN CARLOS.
Año: 2004.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA DE OVIEDO.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE OVIEDO.

Resumen: JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS La catepsina D es una proteína proteolítica que ha sido frecuentemente implicada como un factor pronóstico en el cáncer primario de mama. En el presente estudio analizamos, mediante un método de análisis inmuno radiométrico, las concentraciones citosólicas intratumorales de la proteína en el cáncer de mama primario, su relación con los parámetros clínicos y patológicos de los tumores y su significación pronóstica en una amplia serie de pacientes con cáncer de mama. MÉTODOS En el estudio se incluyeron 1033 pacientes diagnósticadas de carcinoma invasivo de mama. La catepsina D fue determinada en citosol de las muestras mediante un método inmunoradiométrico que determinaba las diferentes formas de catepsina (52K, 48K y 34K). La evaluación del tiempo libre de enfermedad y de supervivencia total fue realizada en un grupo de 1003 pacientes sin evidencia de metástasis en el momento del diagnóstico inicial. La media del periodo de seguimiento fue de 54 meses. RESULTADOS Los niveles de catepsina D en los tumores mostraron una amplia variabilidad (n=1033; mediana 41; intervalo 0,9-2504; pmol/mg de proteína). Además, los niveles de captesina D fueron significativamente más elevados en los tumores de mama que en tejido no neoplásico adyacente (n=10,10,4 (4,2-38,5) pmol/mg de proteína; p=0,00009). El análisis estadístico también demostró que los niveles de catepsina D fueron significativamente más elevados en los tumores de mayor tamaño (t2-T4) que en aquellos de menor tamaño (T1) (p=0,017), en aquellos con afectación ganglionar en comparación con los tumores sin afectación ganglionar (p=0,004). Los niveles de catepsina D fueron también significativamente más elevados en los tumores de tipo histológico ductal que en los tumores de otros tipos histológicos (p=0,001), así como en los que presentaban un menor grado de diferenciación con respecto a los tumores bien diferenciados (p mayor 0,01). Los tumores aneuoploides mostraron unos niveles de catepsina D significativamente más elevados que los tumores diploides (p=0,02). Asimismo, los niveles de catepsina D fueron significativamente más elevados en los tumores con RE y/o RP negativos que en aquellos que presentaban negatividad para estos receptores (p=0,011 y p=0,004 respectivamente). El análisis multivariante demostró que los niveles elevados de catepsina D (mayor 59 pmol/mg proteína) estuvieron significativamente asociados con una corta supervivencia global en el conjunto de pacientes con cáncer de mama y en el subgrupo de pacientes que presentaban afectación ganglionar (p menor 0,05). CONCLUSIONES Este estudio sugiere que los niveles intratumorales elevados de catepsina D pueden identificar un subgrupo de pacientes con cáncer de mama que muestren un riesgo elevado de muerte como consecuencia de la progresión tumoral.

Autor: ARAQUE ARROYO PATRICIA.
Año: 2004.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: DEPARTAMENTO DE NUTRICIÓN Y BROMATOLOGÍA.
Centro de realización: FAUCLTAD DE FARMACIA.

Resumen: La población objeto de estudio, compuesta por un grupo homogéneo de enfermas afectas de cáncer de mama en estadios precoces de la enfermedad, tratadas quirúrgicamente, presenta una exposición a pesticidas organoclorados, clasificados como xenoestrógenos bioacumulables, que puede definirse como importante tanto por la frecuencia de residuos detectados como por las concentraciones encontradas. La frecuencia de acumulación en la grasa corporal de los pesticidas analizados en el presente estudio fue, por orden decreciente, la siguiente: p,p'DDE (100%), HCB (98%), lindano (91,5%), o,p'OOT y endosulfán-I (85,7%), endrín (83,7%), metoxicloro (81 ,7%), dieldrín (79,6%) y vinclozolina (73,5%). El pesticida más abundante encontrado en el tejido adiposo mamario resultó ser el p,p'ODE (media aritmética, 382,83 ng/g de grasa), seguido de los siguientes compuestos: HCB (151,42 ng/g de grasa), o,p'OOO (108,58 ng/g de grasa), endosulfán-diol (51,72 ng/g de grasa), endrín (50,89 ng/g de grasa) y vinclozolina (42,69 ng/g de grasa). La mayor edad de las pacientes en el momento del reclutamiento, el hábitat rural, la dedicación a la agricultura, la mayor paridad y la lactancia más prolongada se asocian con la exposición a los pesticidas organoclorados de mayor impacto. La estimación del efecto combinado de los xenoestrógenos mediante la medida de la carga estrogénica total efectiva (CETE), ha permitido conocer el grado de exposición de la población a los mismos. Así, los valores medios de estrogenicidad de las fracciones cromatográficas alfa y beta fueron 335 y 331 ,9 pM equivalentes de estradiol por gramo de grasa (media aritmética), con un porcentaje de positivídad del 72,2 y 94,4%, respectivamente. El tratamiento antitumoral al que fueron sometidas las pacientes parece ejercer ciertas modificaciones sobre la estrogenicidad del tejido adiposo, de tal manera que las medida de CETE para la fracciones alfa y beta, estimadas en el tiempo de la intervención quirúrgica (media geométrica, 13,07 y 17 ,13 pM Eeq este,adiollg de lípido) se transformaron en 148,88, 158,86 Y80,82 pM Eeq estradiol/g de lípido para las fracciones alfa (p mayor 0,OO1) y 174,71,241,72 Y 126,21 pM Eeq estradiol/g de lipido para las fracciones beta (p mayor O,O01) a los 6, 12 Y 18 meses de iniciado el tratamiento antineoplásico. Las medidas repetidas de los niveles de residuos de xenoestrógenos biacumulables en el tejido adiposo mamario y abdominal y en sangre periférica han permitido definir un patrón de comportamiento biológico común a la mayor parte de los pesticidas investigados. A partir de los tres meses de instaurado el tratamiento, se produce una caída en los niveles de los compuestos bioacumulados en la grasa que tiene reflejo en el descenso concomitante de los niveles circulantes de dichos compuestos. En el caso particular del organoclorado mas abundante, las pacientes de menor edad, de hábitat urbano, con nivel de escolaridad alto, que han estado embarazadas y que han recibido quimioterapia con anterioridad y tras el tratamiento quirúrgico, presentaron una disminución significativa de los valores medios de p,p'DDE que pasaron desde 291,3 en la intervención a 136,1 ng/g de grasa en tejido adiposo a los 18 meses de seguimiento (medías geométrícas). Las pacientes incluidas en el estudio que recibieron quimioterapia previa a la intervención quirúrgica presentaron niveles de pesticidas organoclorados en el momento del reclutamiento significativamente más bajos que las que no fueron sometidas a la misma (medias geométricas, p,p'DDE, 202,6 vs 309,5 riglg de grasa), lo que sugiere un efecto cierto del tratamiento sistémico sobre la bioeliminación de los xenoestrógenos. Dichas pacientes evolucionaron, por otra parte, durante los 18 meses de seguimiento de forma particular, produciéndose en ella una mayor caída de los niveles de organoclorados que en el resto de la serie 8 de estu 9fa dio. Las pacientes incluidas en el estudio que fueron tratadas con quimioterapia postoperatoria y radioterapia, mostraron una caída importante (factor 3, en el caso del p,p'DOE), estadísticamente significativa, de las concentraciones medias de los pesticidas del grupo del OOT. La caída de los niveles tisulares del pesticida se correlacionó con los niveles séricos del mismo, de tal manera que el cociente entre las concentraciones de p,p'DDE en tejido adiposo y en sangre periférica estimado durante el seguimiento, osciló entre el valor 3,22/3,90 (quimioterapia/radioterapia) en el momento de la intervención y 2,64/3,39 a los 18 meses de seguimiento. En ambas situaciones (quimioterapia/radioterapia) se observó un valor mínimo (2,16/2,37) a los tres meses de iniciado el tratamiento. Este hecho refleja, a nuestro juicio, el incremento relativo de los valores del pesticida circulante en los primeros meses de instaurada la terapia antitumoral y sugiere la movilización precoz del mismo de los depósitos grasoso Ha resultado llamativa la discrepancia entre la estimación de la exposición medida mediante la determinación de la carga estrogénica total efectiva (CETE) y la cuantificación del residuo de los pesticidas organoclorados. En efecto, las tendencias observadas en el cambio temporal durante el seguimiento fueron opuestas y los factores que condicionaron la primera carecieron de importancia en la definición de la segunda. Así, las pacientes que presentaron un aumento significativo de la estrogenicidad de la fracción alfa, a partir de los 6 meses de seguimiento, fueron menores de 65 años, no refirieron contacto con plaguicidas y recibieron tratamiento con quimioterapia neoadyuvante y adyuvante, y las pacientes que mostraron un aumento significativo de los valores de estrogenicidad de la fracción beta fueron aquellas que refirieron haber estado embarazadas, no haber tenido contacto con plaguicidas, presentar un IMC menor de 29,6 en el tiempo de la intervención quirúrgica y haber recibido tratamiento con quimioterapia y adyuvante, situaciones opuestas respecto a lo que medida del residuo de pesticidas organoclorados sugiere.

Autor: MELGUIZO BÉJAR AMOR.
Año: 2004.
Universidad: ZARAGOZA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: INTRODUCCIÓN El CECC es un conjunto de normas de prevención dirigidas a la población europea, fue redactado en 1986 por un comité de expertos oncólogos representantes de los entonces 12 países miembros. La última revisión se ha llevado a cabo en el años 2003, siendo su ámbito el de los 25 países miembros. La opinión de los expertos es que si la población siguiera estas normas, disminuía de forma importante la mortalidad por cáncer. La HIPÓTESIS de trabajo es que el CECC es poco conocido por la población y los estilos de vida que recomienda son escasamente seguidos por los jóvenes. El conocimiento de la situación nos permitiría establecer posibles medidas de intervención. Se diseñó un estudio descriptivo observacional de tipo transversal, realizado mediante encuesta de salud. El universo del estudio son los estudiantes matriculados en primer curso en la Universidad de Zaragoza en el curso académico 2000-2001 y que asisten a clase (N = 8188), se tomó una Muestra de 600 alumnos, mediante muestreo aleatorio con afijación proporcional, según el número de estudiantes matriculados en las distintas Facultades y Escuelas. Como Instrumento se utilizó un Cuestionario basado en los realizados por encargo de la Comisión Europea para eurobarómetro, ampliándolo con preguntas de elaboración propia. Se rellenó personalmente por los alumnos, manteniendo el anonimato. Estudio piloto: enero de 2001. Recogida de datos: segunda quincena de abril de 2001. OBJETIVOS Analizar los conocimientos y las actitudes sobre la prevención del cáncer. Evaluar la difusión y el impacto de los consejos del CECC en los estudiantes. Conocer los estilos de vida de los estudiantes que se han relacionado con el cáncer. Conocer las opiniones respecto a la acción de la UE en la lucha contra el cáncer. PRINCIPALES RESULTADOS Se obtuvieron 578 cuestionarios válidos, de alumnos de Zaragoza, Huesca, Teruel y La Almunia. El consumo de frutas y verduras es muy escaso . Más del 30% bebe alcohol de alta graduación un día o dos a la semana. Son fumadores actuales el 34,1% y desean dejar de fumar o fumar menos el 81%. Se analizan las motivaciones, circunstancias y métodos que han empleado para intentar dejar de fumar, y la exposición al tabaquismo ambiental. El 56,9% opinan que las autoridades deben tener un papel activo frente al problema del tabaquismo. Los alumnos tienen información confusa sobre la acción de los fotoprotectores y sobre los signos que pueden ayudar a la detección precoz del cáncer. El 89,9% no conoce la existencia del Código Europeo Contra el Cáncer. El 87,9% opina que la Unión Europea debe encargarse de la prevención del cáncer, frente al 11,9% que dicen que es un asunto de cada país miembro. CONCLUSIONES Sería de interés la difusión de los consejos del Código Europeo Contra el Cáncer entre los estudiantes universitarios, especialmente las acciones para control del tabaquismo, estimular el consumo de frutas y verduras frescas, uso de los fotoprotectores y difundir los consejos de detección precoz. Sería de interés la creación en Internet de una página o portal institucional de la Unión Europea sobre el cáncer en las diferentes lenguas comunitarias, con información dirigida a profesionales, a pacientes y a los distintos grupos de población. Sería de interés conocer estas opiniones en otros grupos de población, especialmente en jóvenes de otros entornos culturales. Tras nuestra revisión del tema, concluimos que habría que plantear la conveniencia de recuperar o impulsar una acción europea integrada de lucha contra el cáncer. INTRODUCCIÓN El CECC es un conjunto de normas de prevención dirigidas a la población europea, fue redactado en 1986 por un comité de expertos oncólogos representantes de los entonces 12 países miembros. La última revisión se ha llevado a cabo en el años 2003, siendo su ámbito el de los 25 países miembros. La opinión de los expertos es que si la población siguiera estas normas, disminuía de forma importante la mortalidad por cáncer. La HIPÓTESIS de trabajo es que el CECC es poco conocido por la pobl 8 ación y e71 los estilos de vida que recomienda son escasamente seguidos por los jóvenes. El conocimiento de la situación nos permitiría establecer posibles medidas de intervención. Se diseñó un estudio descriptivo observacional de tipo transversal, realizado mediante encuesta de salud. El universo del estudio son los estudiantes matriculados en primer curso en la Universidad de Zaragoza en el curso académico 2000-2001 y que asisten a clase (N = 8188), se tomó una Muestra de 600 alumnos, mediante muestreo aleatorio con afijación proporcional, según el número de estudiantes matriculados en las distintas Facultades y Escuelas. Como Instrumento se utilizó un Cuestionario basado en los realizados por encargo de la Comisión Europea para eurobarómetro, ampliándolo con preguntas de elaboración propia. Se rellenó personalmente por los alumnos, manteniendo el anonimato. Estudio piloto: enero de 2001. Recogida de datos: segunda quincena de abril de 2001. OBJETIVOS Analizar los conocimientos y las actitudes sobre la prevención del cáncer. Evaluar la difusión y el impacto de los consejos del CECC en los estudiantes. Conocer los estilos de vida de los estudiantes que se han relacionado con el cáncer. Conocer las opiniones respecto a la acción de la UE en la lucha contra el cáncer. PRINCIPALES RESULTADOS Se obtuvieron 578 cuestionarios válidos, de alumnos de Zaragoza, Huesca, Teruel y La Almunia. El consumo de frutas y verduras es muy escaso . Más del 30% bebe alcohol de alta graduación un día o dos a la semana. Son fumadores actuales el 34,1% y desean dejar de fumar o fumar menos el 81%. Se analizan las motivaciones, circunstancias y métodos que han empleado para intentar dejar de fumar, y la exposición al tabaquismo ambiental. El 56,9% opinan que las autoridades deben tener un papel activo frente al problema del tabaquismo. Los alumnos tienen información confusa sobre la acción de los fotoprotectores y sobre los signos que pueden ayudar a la detección precoz del cáncer. El 89,9% no conoce la existencia del Código Europeo Contra el Cáncer. El 87,9% opina que la Unión Europea debe encargarse de la prevención del cáncer, frente al 11,9% que dicen que es un asunto de cada país miembro. CONCLUSIONES Sería de interés la difusión de los consejos del Código Europeo Contra el Cáncer entre los estudiantes universitarios, especialmente las acciones para control del tabaquismo, estimular el consumo de frutas y verduras frescas, uso de los fotoprotectores y difundir los consejos de detección precoz. Sería de interés la creación en Internet de una página o portal institucional de la Unión Europea sobre el cáncer en las diferentes lenguas comunitarias, con información dirigida a profesionales, a pacientes y a los distintos grupos de población. Sería de interés conocer estas opiniones en otros grupos de población, especialmente en jóvenes de otros entornos culturales. Tras nuestra revisión del tema, concluimos que habría que plantear la conveniencia de recuperar o impulsar una acción europea integrada de lucha contra el cáncer.

Autor: DUARTE RUIZ BLANCA.
Año: 2004.
Universidad: ZARAGOZA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El cáncer oral constituye un problema de salud creciente y común. Sin embargo, se trata de una enfermedad que aún hoy en día atrae una escasa atención por parte de epidemiólogos. El hecho de que no se hayan realizado estudios relevantes acerca de esta enfermedad, ha motivado la realización de este estudio. En él se desea determinar el perfil epidemiológico del paciente con carcinoma epidermoide de lengua en la Comunidad Autónoma de Aragón, definiendo para ello las características geneales típicas y el comportamiento clínico más usual de la citada enfermedad en el área geográfica señalada.

Autor: JORDÀ RAMOS MIREIA.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA.
Centro de realización: IDIBELL-INSTITUT DE RECERCA ONCOLÒGICA (IRO).

Resumen: Los carcinomas son tumores de origen epitelial y constituyen aproximadamente el 90% de los tumores humanos. La progresión tumoral implica diferentes etapas: crecimiento del tumor primario, invasión local, intravasación, extravasación y proliferación de las células tumorales en un nuevo órgano donde forman un tumor secundario o metástasis. Son, precisamente, las metástasis la principal causa de muerte de los enfermos de cáncer. La invasión local de los carcinomas requiere la pérdida de expresión o función de la molécula de adhesión cadherina E, por lo que se le considera un supresor de invasión. Adicionalmente, el proceso de invasión suele ir acompañado de la pérdida de otros marcadores epiteliales, la adquisición de marcadores mesenquimáticos y el aumento de las propiedades migratorias e invasivas. Estos cambios tienen un gran paralelismo con la conversión fenotípica que se produce en algunos procesos del desarrollo embrionario y que se denomina transición epitelio-mesénquima (TEM). El principal mecanismo implicado en el silenciamiento de la cadherina E es la represión transcripcional, y recientemente se han caracterizado varios factores de transcripción que a través de su interacción con las cajas E (de secuencia CANNTG) del promotor de la cadherina E reprimen su expresión: Snail, Slug, E47, Twist, ZEB-1 y ZEB-2. La expresión estable de Snail o E47 en las células epiteliales MDCK induce un proceso de TEM completo, pero no se conoce el mecanismo. Muchas de las alteraciones que se dan en la TEM pueden ser explicadas como consecuencia de la represión de la cadherina E, pero otros eventos celulares, independientes de la disociación celular, contribuirían también a la iniciación y completación del proceso. Por este motivo, en esta Tesis se ha realizado un análisis de expresión génica diferencial mediante RAP-PCR y microarrays de cDNA para identificar genes implicados en el proceso de TEM inducido por Snail o E47. Así, se han hallado genes que codifican por proteínas relacionadas con diversas funciones celulares como ciclo celular, apoptosis, metabolismo o señalización, pero el grupo mayoritario es el de genes implicados en migración e invasión (Adhesión celular, citoesqueleto, matriz extracelular (MEC) y proteasas de MEC). Este estudio muestra además que en las células MDCK se inducen programas genéticos en parte comunes y en parte específicos tras la expresión estable de Snail o E47, apoyando un papel diferencial de estos dos represores en la progresión e invasión tumoral. Adicionalmente, se ha estudiado el mecanismo de activación transcripcional de la metaloproteasa MMP-9 y del factor de transcripción Id-1 cuya expresión es activada en la TEM inducida tanto por Snail coo por E47. En el caso de MMP-9, la activación inducida por Snail y E47 es indirecta y mediada por otros factores de transcripción tales como Ets-1 y SP1 que se unen a la región proximal de su promotor formando un multicomplejo, y NFkB/p65 que es interacciona con una región más distal. En el caso de Id-1, la activación transcripcional es regulada principalmente a través de la segunda caja E del promotor humano que interacciona con E47. Respecto a Snail, no hemos podido confirmar si se une directamente a este elemento o induce la expresión d otro factor de transcripción capaz de unirse. Además también es importante la caja GC adyacente que recluta Sp1. En los dos casos, la activación es regulada por la vía Erk/MAPK (activada por Snail y E47) que fosforila al menos Sp1.