EVALUACION DE FARMACOS (2)

Autor: ISLA RUIZ ARANTXAZU.
Año: 2005.
Universidad: PAÍS VASCO [www.ehu.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En las últimas décadas se han producido avances significativos en el desarrollo de diferentes métodos para la sustitución de la función renal. Las técnicas continuas de reemplazo renal (CRRT) en concreto, han evolucionado notablemente y se considera uno de los avances más importantes de los últimos años con medicina intensiva. Por normal general su uso no esta orientado a la eliminación de fármacos, pero es importante determinar en qué medida se eliminan a través de las membranas para optimizar los regímenes posológicos y garantizar la eficacia de los tratamientos. Por ello, este trabajo estudia la farmacocinética de diferentes antibióticos: ceftazidima, cefepima y meropenem, y la eliminación extracorpórea de una heparina de bajo peso molecular: enoxaparina, cuando se aplican CRRT. Para cada molécula se han llevado a cabo estudios in vitro e in vivo. 1,- En los ensayos in vitro se evalúa la permeabilidad de dos membranas diferntes (AN69 y polisulfona) a cada molécula durante hemofiltración continua y hemodiálisis continua, empleando como vehículo de los fármacos en el circuito solución Ringer lactado, Ringer lactato con albúmina bovina y plasma fresco humano. 2,- En los ensayos in vivo se han incluido 4 pacientes sometidos a hemofiltración continua veno-venosa o hemodiafiltración continua veno-venosa para el estudio de ceftazidima, otros 4 para el de cefepima, 20 para el de meropenem y 8 para el de enoxaparina. Los tres antibióticos se eliminan de forma significativa mediante CRRT. La permeabilidad de las dos membranas es a similar para cada cantimicrobinao, y no varía con la técnica empleada (henmofiltración o hemodiálisis). Se debe tener en cuenta la contribución del aclaramiento extracorpóreo a aclaramiento total a la hora de establecer los regímenes de dosificación más adecuados para tratar con ceftazidmia, cefepima y meorpenem pacientes criticos sometidos a CRRT. En el estudio de meropenem se observa además que a medida que disminuye la función renal, disminuye y el aclaramiento total mientras que la contribución del aclaramiento extracorpóreo al aclaramiento total y la semivida de eliminación aumenta, por lo que en pacientes con alto aclamiento de creatinina, incluso altas dosis de meropenem pueden ser insuficnetes para conseguir concentraciones plasmáticas adecuadas. Enoxaparina también se elimina de modo significativo mediante CRRT, aunque en menor grado que los antibióticos. El aclaramiento extracorpóreo de esta molécula jsutifica la monitorización de la actividad anti-Xa en estos pacientes para evitar concentraciones subterapéuticas.

Autor: Rodríguez-Tenreiro Sánchez María del Carmen.
Año: 2006.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA [www.usc.es].
Centro de lectura: Facultad de Farmacia.
Centro de realización: Facultad de Farmacia.

Resumen: Se han desarrollado nuevos materiales a base de ciclodextrinas que permiten sacar partido de su capacidad para formar complejos de inclusión con el fin de incrementar la capacidad de los hidrogeles para cargar y ceder de manera controlada fármacos de diferente naturaleza. Para ello, se han puesto a punto nuevas técnicas de reticulación que permiten inmovilizar unidades de ciclodextrina en soportes poliméricos reticulados de naturaleza hidrofílica y que evitan el efecto de dilución que experimentan los complejos fármacos-ciclodextrina en disolución cuando entran en contacto con el medio biológico. Estos materiales cuentan con propiedades mecánicas adecuadas para su utilización como soportes de sistemas de liberación de fármacos, con aptitud para responder a ciertos estímulos fisiológicos y propiedades bioadhesivas. La reticulación con etilenglicoldiglicidil éter permite preparar en condiciones suaves y en una única etapa hidrogeles de ciclodextrinas, de ciclodextrinas y éteres de celulosa, o de ciclodextrinas y gomas guar, o sistemas interpenetrados de ciclodextrinas y microgeles de ácido poliacrílico. Los procesos de incorporación y cesión de diclofenaco, estradiol o ketoconazol a estos hidrogeles se ven mayoritariamente condicionados por la unión a las ciclodextrinas.

Autor: Godoy Olivares Carlo.
Año: 2006.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA [www.uab.es].
Centro de lectura: Facultad de Veterinaria.
Centro de realización: Facultad de Veterinaria.

Resumen: En la actualidad los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) disponibles en medicina veterinaria son muy escasos y no existe un criterio fijo para su diseño y ejecución. Estos trabajos proporcionan una valiosa información para evaluar la eficacia potencial de los tratamientos antimicrobianos, estableciendo además los criterios para su optimización y permitiendo un mejor control sobre el desarrollo de agentes bacterianos resistentes. En el presente trabajo de investigación, basado en la integración de la información generada en diferentes estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos y de eficacia terapéutica de una nueva premezcla de amoxicilina destinada a producción porcina, se evaluó la aplicación del análisis PK/PD en el proceso de optimización de la dosificación de este fármaco. Además, se estudió el efecto de una enfermedad respiratoria en la farmacocinética y depleción tisular del fármaco Se utilizaron 138 cerdos, machos y hembras, híbridos Large-White x Landrace, entre 1.5 y 2.5 meses de edad y con un peso que fluctuó entre 15 y 25 kg al inicio de las fases experimentales respectivas. Se realizó un estudio farmacocinético tras la administración ad libitum de una premezcla medicamentosa, en animales sanos y con sintomatología clínica de enfermedad respiratoria. Se evaluaron los niveles del fármaco en tejido pulmonar, mucosa bronquial, secreción bronquial y nódulos linfáticos de animales enfermos, y se cuantificaron las concentraciones de amoxicilina en tejidos de interés alimentario (hígado, grasa, riñón y músculo), para evaluar la depleción tisular de fármaco en animales sanos y con enfermedad respiratoria. Por otro lado, se evaluó la eficacia clínica y microbiológica tras la administración ad libitum de la premezcla medicamentosa a animales con enfermedad respiratoria (tres dosis). Se identificaron de los principales microorganismos involucrados y se calcularon las concentraciones mínimas inhibitorias. Mediante la integración de la información generada en los estudios previos se calcularon los principales índices de eficacia (TC>MIC, Cmax/MIC, AUC/MIC, AUIC) y se estableció su correlación con la respuesta clínica. Además, se evaluó la aplicación del análisis PK/PD en el proceso de selección de la dosis y en el calculo de un CMI breakpoint orientado clínicamente.

Autor: MORALES CARPI CRISTINA.
Año: 2006.
Universidad: VALENCIA [www.uv.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGIA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGIA.

Resumen: Los objetivos principales son: 1) Describir y cuantificar los medicamentos que reciben los niños atendidos en Urgencias del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia antes de acudir al hospital, tanto por prescripción médica como por automedicación o consejo farmacéutico. 2) Describir y cuantificar el uso de medicamentos al margen de las condiciones autorizadas para este grupo de edad, comparando las condiciones reales de uso con las autorizadas. Los objetivos secundarios son: 1) Clasificar los medicamentos según el grupo terapéutico al que pertenecen, el motivo y el origen de la prescripción. 2) Clasificar y cuantificar los motivos de uso al margen de la ficha técnica (información, indicación, dosificación, vía de administración y forma farmacéutica). 3) Describir los factores asociados al uso de medicamentos al margen de la ficha técnica. Pacientes y métodos: Estudio prospectivo, observacional y descriptivo en una muestra de pacientes menores de 14 años atendidos en urgencias del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia entre junio de 2005 y agosto de 2006. Se cuantifican y clasifican los medicamentos utilizados y se compara la forma de utilización (indicación, dosificación y vía) con la autorizada según el Vademécum Internacional Medicom o la ficha técnica. Resultados: De los 462 niños (5,2 años (IC95% 4,9-5,6)) 336 reciben 667 medicamentos (152 distintos) que contienen 864 principios activos (161 diferentes). En el 34,3% de los casos el uso es por automedicación. Los menores de 4 años reciben medicamentos en mayor proporción que los mayores (80,2% y 67,4% respectivamente). Los pacientes reciben entre 1 y 7 medicamentos (media 2,0+1,1). Los que toman 2 o 3 medicamentos son menores que los que toman uno. Cinco grupos terapéuticos de la ATC incluyen el 93,1% de los medicamentos (R:26,5%; M:23,8%; N:22,8%; J:10,6% y A:10,0%). Para 40 de los 152 medicamentos no hay información pediátrica. En el 50,7% de los casos se utilizan en condiciones distintas de las autorizadas (107 medicamentos distintos), lo que afecta al 67,9% de los pacientes. Los motivos más frecuentes son dosificación incorrecta o indicación no autorizada. Los grupos con mayor frecuencia de uso al margen de la ficha técnica son el A, el R y el N con más del 50% de los casos para cada uno. Conclusiones: 1.- La mayoría de los niños que acuden a Urgencias del CHGUV están recibiendo medicamentos. Los menores de 4 años reciben medicamentos en mayor proporción y en mayor número. Durante el verano la proporción de niños que reciben medicamentos es menor. 2.- Los medicamentos son sobre todo para el tratamiento de enfermedades del aparato respiratorio o de la fiebre. Ésta es el motivo más frecuente de uso de medicamentos. La prescripción procede mayoritariamente de pediatras, aunque un tercio de los medicamentos se toma por automedicación. 3.- La mayoría de pacientes recibe al menos un medicamento en condiciones al margen de la ficha técnica, situación que afecta a más de la mitad de las exposiciones a medicamentos. 4.- El motivo más frecuente de uso al margen de ficha técnica es la infradosificación, seguida de las indicaciones distintas a las autorizadas y del uso de medicamentos para los que no existe información. 5.- No se han detectado características especiales en los pacientes que reciben medicamentos al margen de la ficha técnica. Los medicamentos para el tratamiento de enfermedades del aparato digestivo y del metabolismo y de las enfermedades del aparato respiratorio son los más utilizados al margen de la ficha técnica.

Autor: Pérez Ortiz José Manuel.
Año: 2006.
Universidad: CASTILLA-LA MANCHA [www.uclm.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: Los astrocitos son células gliales fundamentales para el mantenimiento de la homeostasis cerebral. Entre sus funciones se encuentra la participación en procesos de inmunidad cerebral, presentando propiedades tanto proinflamatorias como antiinflamatorias. Por otra parte, los estados inflamatorios cerebrales modulan la muerte neuronal que tiene lugar en múltiples neuropatologías. Así, proponemos esclarecer las rutas de señalización en el astrocito que están implicadas en la inmunidad cerebral como medio para el desarrollo futuro de nuevas dianas terapéuticas en enfermedades neurodegenerativas. Las glitazonas son un grupo de fármacos antidiabéticos, que además presentan un amplio abanico de acciones antiinflamatorias en el cerebro. Estos compuestos son agonistas del receptor ? activado por proliferadores peroxisomales (PPAR?) y afectan a la supervivencia de distintos tipos celulares. Recientemente han suscitado un creciente interés porque preservan la integridad neuronal en modelos animales de enfermedad de Alzheimer. El receptor nuclear PPAR? está presente en el astrocito, y su estimulación regula el metabolismo energético y la respuesta inmune cerebral. Sin embargo, se han identificado acciones de las glitazonas que no están mediadas por PPAR?. La primera parte de esta memoria de tesis está dedicada a explorar las acciones de las glitazonas sobre la viabilidad celular de los astrocitos, y cuál es el mecanismo molecular que media esta posible acción citotóxica. Para ello estudiamos los efectos de tres glitazonas (pioglitazona, rosiglitazona y ciglitazona) sobre la viabilidad celular tanto de cultivos primarios de astrocitos de rata como de las líneas celulares de glioma C6 (rata) y U251 (humano), encontrando que las glitazonas ejercen una acción citotóxica sensiblemente mayor en células de glioma que en astrocitos primarios. Este resultado, así como otros datos de la literatura, plantea la posible utilidad de las glitazonas como fármacos antitumorales para el tratamiento de gliomas. A continuación, examinamos el mecanismo de acción de estos compuestos sobre la citotoxicidad en células de glioma. Con este objetivo fueron analizadas tanto la implicación de PPAR? como la participación de especies reactivas del oxígeno (ROS). Los resultados presentados en esta memoria ponen de manifiesto que las ROS, y no el receptor PPAR?, están involucradas en el daño celular. Posteriormente, caracterizamos los tipos de ROS producidas por ciglitazona, rosiglitazona y pioglitazona en células de glioma C6, e investigamos su fuente de producción y su evolución temporal. Nuestros resultados sugieren que la cadena de transporte mitocondrial es la diana más probable de las glitazonas, quedando descartadas otras posibles fuentes extramitocondriales tales como la NADPH oxidasa y la xantina oxidasa. También examinamos la interacción del óxido nítrico con las ROS inducidas por las glitazonas y las consecuencias sobre la supervivencia de las células de glioma. De estos experimentos concluimos que el anión superóxido reacciona con el óxido nítrico para generar peroxinitrito, el cual contribuye a la citotoxicidad de las glitazonas. En definitiva, estos datos subrayan el potencial de las glitazonas para el tratamiento de astrogliomas, para cuyas manifestaciones más graves se buscan terapias alternativas más efectivas. En segundo lugar, con el objetivo de esclarecer los mecanismos de activación de los astrocitos hemos examinado la presencia de miembros de la familia de factores de transcripción NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells) en estas células. NFAT fue inicialmente caracterizado como activador clave de diversos tipos celulares dentro del sistema inmune. Más recientemente se ha demostrado su presencia en otros tipos celulares, sin que su expresión y posibles funciones en el astrocito hayan sido aún establecidas. Los miembros de la familia NFAT se caracterizan por su translocación al núcleo tras ser activados por calcineurina, una fosfatasa c 8 itosólic 767 a dependiente de Ca2+, donde tienen capacidad de regular la expresión génica. Los experimentos incluidos en esta memoria demuestran por primera vez la expresión de NFATc1 en cultivos primarios de astrocitos, mientras que NFATc2 no fue detectado. Seguidamente, utilizando lesiones mecánicas en cultivos de astrocitos como modelo de daño cerebral, encontramos un gradiente en la translocación de NFATc1 desde los lugares lesionados hasta áreas más distantes. Este hecho nos llevó a estudiar al ATP como posible mecanismo mediador de la activación de NFATc1. Los resultados obtenidos indican que el ATP activa NFATc1 en el astrocito a través de la estimulación de receptores purinérgicos P2Y, y no de receptores P2X o de adenosina. En definitiva, en esta memoria de tesis doctoral se estudia la participación del astrocito en dos procesos relacionados con la neuroinmunidad: 1) la acción antiproliferativa de las glitazonas sobre células astrogliales, y 2) la implicación de la familia NFAT en la activación astrocitaria por lesión. Por tanto, con este trabajo hemos contribuido a avanzar en el conocimiento de las rutas de señalización del astrocito implicadas en la respuesta inmune cerebral.

Autor: CHINCHURRETA CAPOTE PEDRO.
Año: 2006.
Universidad: MÁLAGA [www.uma.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: HOSPITAL CARLOS HAYA. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE MÁLAGA.

Resumen: Desde la década de los 90, se ha implantado el papel de los anticuerpos frente la LDLox como factor de mal pronóstico en la progresión de la enfermedad ateroscleórica a nivel coronario. Esta asunción se basa en que la producción de anticuerpos sería un reflejo del incremento en la oxidación de LDL y por tanto una mayor participación en la progresión de la placa de ateroma. Sobre esta hipótesis, estudios del equipo investigador en cuyo seno se ha desarrollado el presente trabajo, apuntan hacia la dirección contraria: los anticuerpos frente a la LDLox constituirían un factor de mejor pronóstico. Para desarrollar la idea anteriormente apuntada se ha diseñado un estudio transversal realizado conscientes que necesitaban coronariografía por enfermedad arteriosclerótica coronaria. Los pacientes fueron historiados y sobre ellos se realizó una única intervención, la obtención de una muestra de 20 cc de sangre para la cuantificación de los anticuerpos (IgM e IgG) frente a LDLox. Se incluyeron en el estudio, previo su consentimiento informado, a 271 pacientes. La comparación de los resutlados obtenidos se realizó en función de la evolución y gravedad de la gravedad de la enfermedad arteriosclerótica. El estudio ha concluido que la elevación de anticuerpos frente a LDLox supone un factor de mejor evolución y gravedad de la enfermedad arteriosclerótica. El estudio ha concluido que la elevación de anticuerpos frente a LDLox supone un factor de mejor evolución de la aterosclerosis. Así mismo, se ha comprobado que la respuesta a estatuas es masa efectiva en el grupo de pacientes que presenta una elevación de estos anticuerpos.

Autor: DE LA TORRE SAIZ MARIANO.
Año: 2006.
Universidad: LEÓN [www.unileon.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE VETERINARIA.
Centro de realización: FACULTAD DE VETERINARIA.

Resumen: En la presente memoria experimental se ha estudiado si la administración de semillas de Plantago ovata (fibra dietética insoluble) a 2 dosis diferentes modifica la biodisponibilidad y otros parámetros farmacocinéticos de la levodopa, y estas variaciones son diferentes cuando se administra junto con carbidopa. Para el estudio experimental se han utilizado 36 conejos de raza neozelandés blanco, distribuidos al azar en 2 lotes (I y II) de 18 conejos cada uno. Todos los tratamientos se hicieron por vía oral. Los animales del lote I se subdividieron en 3 sublotes, de 6 animales cada uno, recibiendo levodopa en disolución acuosa (20 mg/kg), levodopa en disolución acuosa (20 mg/kg) con semillas de Plantago ovata (100 mg/kg) y levodopa en disolución acuosa (20 mg/kg) con semillas de Plantago ovata (400 mg/kg). Los animales del lote II también fueron divididos en 3 sublotes, y recibieron: levodopa:carbidopa (20:5 mg/kg) en forma sólida, levodopa:carbidopa (20:5 mg/kg) en forma sólida y semillas de Plantago ovata (100 mg/kg), y levodopa:carbidopa (20:5 mg/kg) en forma sólida y semillas de Plantago ovata (400 mg/kg). Tras su administración se comprobó que la cinética de la levodopa administrada sola, con fibra, con carbidopa, o con carbidopa y fibra, no se ajusta a ninguno de los 3 modelos compartimentales abiertos clásicos, describiéndose de forma más adecuada con una farmacocinética no compartimental. La biodisponibilidad oral de la levodopa en conejos se caracterizó por una absorción baja, con una fracción de dosis absorbida (F) del 40,11% y una concentración plasmática máxima (Cmax) de 1,440 µg.ml-1 que se alcanza de forma rápida (10 min). Cuando se administra con carbidopa, la cantidad absorbida de levodopa prácticamente se triplica (F = 132,69%) y se duplica Cmax (2,790 µg.ml-1) (diferencias significativas con respecto a los valores de levodopa sola). La velocidad de absorción es menor, retrasándose tmax (20 min). Por otro lado, la administración de semillas de P. ovata aumenta la cantidad de levodopa absorbida de forma dosis-dependiente. Así, con la dosis de 100 mg/kg el área bajo la curva (AUC) aumenta un 15,3% y Cmax un 10,8%, mientras que con 400 mg/kg de fibra el aumento es considerablemente mayor, un 51,5% para AUC y un 54,7% para Cmax, siendo en todos los casos las diferencias significativas. El valor de tmax se retrasa en ambos casos a 20 min. Al administrar de forma conjunta levodopa, carbidopa y fibra, la administración de semillas de Plantago ovata a la dosis de 100 mg/kg disminuye AUC (10,8%) y Cmax (13,1%). Al aumentar a 400 mg/kg la dosis de fibra, AUC aumenta un 23,6% y Cmax tiene un descenso menos acusado (8,4%), siendo estas diferencias no significativas. El valor de tmax no se modifica (20 minutos) en los 3 grupos. La presencia de fibra afecta de forma diferente a la velocidad de absorción y a la cantidad de levodopa absorbida cuando se administra sola o con carbidopa (menor velocidad con levodopa sola y menor cantidad con levodopa y carbidopa). Además, la administración de las semillas de P. ovata parece, por una parte, facilitar las condiciones de absorción de levodopa (la administración de fibra incrementa las concentraciones finales de levodopa, con lo que tendría una acción beneficiosa al prolongar su acción farmacológica) y, por otra, interferir con la acción de la carbidopa.

Autor: CALLE PARDO ÁNGELA PILAR.
Año: 2006.
Universidad: LEÓN [www.unileon.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE VETERINARIA.
Centro de realización: FACULTAD DE VETERINARIA.

Resumen: La levodopa es el fármaco más eficaz para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. Se ha llevado a cabo un estudio experimental en conejos de raza neozelandés blanco con el fin de comprobar si las cutículas de semilla de Plantago ovata modifican los parámetros farmacocinéticos de absorción y eliminación de la levodopa (administrada con carbidopa y biperideno), cuando esta administración se hace en condiciones de estreñimiento, situación muy habitual en los pacientes de Parkinson. El biperideno se ha utilizado para reducir el peristaltismo intestinal, y también se emplea en el tratamiento de los enfermos de Parkinson por su acción anticolinérgica, produciendo como reacción adversa estreñimiento precisamente por esta acción. Se han utilizado 36 conejos, distribuidos al azar en 3 lotes. El lote I recibió 20 mg/kg de levodopa por vía oral con carbidopa (5 mg/kg) y 100 /kg de biperideno, y los lotes II y III 20:5 mg/kg de levodopa/carbidopa, 100 /kg de biperideno y 100 mg/kg (lote II) ó 400 mg/kg (lote III) de Plantago ovata, en todos los casos por vía oral. A su vez, cada uno de los 3 lotes se subdividió en 2 sublotes de 6 animales que se diferenciaban en la duración del tratamiento (7 ó 14 ). Se comprobó que la concentración mínima (Cmin) aumenta con la duración del tratamiento en los diferentes grupos, siendo este aumento siempre significativo entre la primera (día 3) y la última determinación (día 7 ó 14). Cmin aumenta siempre al administrar la fibra, existiendo diferencias significativas para todos los valores cuando la dosis de fibra administrada es de 400 mg/kg, mientras que para la dosis de 100 mg/kg el aumento fue significativo los días 9, 11 y 14. Además, Cmin es mayor para la dosis más alta de fibra (400 mg/kg) que para la más baja (100 mg/kg). En cuanto a la concentración plasmática máxima (Cmax), aumenta con la duración del tratamiento en los diferentes grupos, siendo el aumento siempre significativo entre la primera (día 3) y la última determinación (día 7 ó 14). Cmax es significativamente menor al administrar fibra en los primeros días de tratamiento, sobre todo para la dosis más alta. No obstante, al aumentar los días de tratamiento los valores de Cmax se hacen similares en todos los lotes. El área bajo la curva de nivel plasmático (AUC) aumenta con la duración del tratamiento en los diferentes grupos; incrementándose el valor de forma significativa entre la primera (día 1) y la última determinación (día 7 ó 14). El aumento del AUC es siempre mayor en presencia de fibra, no siendo las diferencias significativas en el día 1, pero sí para los días 7 y 14. Este aumento es similar para las 2 dosis de fibra. La presencia de fibra retrasa la eliminación de la levodopa, disminuyendo el valor del aclaramiento de forma significativa a las dos dosis empleadas. La administración de cutículas de semillas de Plantago ovata supone una interesante alternativa en el tratamiento de los enfermos de Parkinson, y los cambios farmacocinéticos que se producen se traducirán en un posible retraso de la aparición de discinesias debidas al tratamiento con levodopa y a un mejor pronóstico de las mismas.