FARMACOS PSICOTROPICOS

Autor: DORADO HERNÁNDEZ PEDRO.
Año: 2002.
Universidad: EXTREMADURA [Más tesis de esta universidad] [www.unex.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El citocromo P-450 2C9 (CYP2C9) presenta polimorfismo genético y participa en el metabolismo de fármacos de gran importancia terapéutica como warfarina, tolbutamida, fenitoina, losartan y numerosos AINEs, como el diclofenaco.La variabilidad en el metabolismo de diclofenaco no ha sido aún estudiada en una población suficientemente numerosa de individuos sanos.Tampoco ha sido analizada la influencia de factores ambientales y del genotipo CYP2C9 sobre el metabolismo de esta fármaco. El CYP2C9 presenta tres variantes aléticas en povlaciones caucásicas y parece ser que la variante CYP2C9*3 es la que influye de forma más significativa sobre la actividad de CYP2C9 in vivo.También el CYP2D6 es polimorfico y se sabe que participa en el metabolismo de numerosos psicofármacos , así como de otros fármacos de importancia clínica.Evaluar la posible influencia de los genotipos CYP2D6 y CYP2C9 sobre las concentraciones plasméticas de haloperidos y tioridacina y de estas sobre el intervalo QTc, podría ayudar a prevenir la aparición de efectos adversos no seseados , como arritmias cardiacoas tipo Torsade de Pointes y muertes súbitas en paciente psiquiátricos. Por ello , los objetivos principales de los trabajos de la presente Tesis se pueden agrupar en tres: 1) Determinar las frecuencias de la variantes aléicas del CYP2C9 en voluntarios sanos y pacientes psiqueátricos , para compararlas entre estos dos gurpao, a su vez, con las frecuencias de las poblaciones de voluntarios sanos previamente4 gonotipadas. 2) Evaluar la influencia de factores genético-ambientales sobre el metabolismo de diclofenaco y losartan en voluntarios sanos. 3) Estudiar la influencia de los genotipos CYP2C9 y CYP2D6, sobre las concentraciones plasmáticas de haloperidos.tioridacina y sus metabolitoas, sobre el intervalo QTc, en una población de pacientes psiquiátricos en tratamiento. En base a los resultados obtenidos en los cinco estudios de los que se compone la Tesis se extraen las siguientes conclusiones: 1)Las frecuencias alélicas del CYP2C9 en voluntarios sanos no son diferentes a las del resto de poblaciones caucásicas previamente estudiadas , ni a las encontradas en la población de pacientes psiqueátricos estudiada. 2) La PRESENCIA DEL ALELO cyp2c9*3 influye en el metabolismo de diclofenaco y de loartan a 4'-OH diclofenaco y E-3174 respectivamente. 3)El genotipo CYP2C9 , no parece influir sobre las concentraciones plasmáticas de haloperidol, aunque no puede descartarse la influencia parcial del CYP2D6,el número de pacientes en tratamiento con haloperodol con intervalo QTc, elevado es anormal aunque no se ha encontrado ningún factor relacionado. 4) El genotip CYP2D6 y no CYP2C9, parece influir sobre las concentraciones plasméticas de tioidacina, y estas a su vez , sobre el intervalo QTc, en pacientes psiquiátricos en tratamiento.

Autor: DORADO HERNÁNDEZ PEDRO.
Año: 2002.
Universidad: EXTREMADURA [Más tesis de esta universidad] [www.unex.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El citocromo P-450 2C9 (CYP2C9) presenta polimorfismo genético y participa en el metabolismo de fármacos de gran importancia terapéutica como warfarina, tolbutamida, fenitoina, losartan y numerosos AINEs, como el diclofenaco.La variabilidad en el metabolismo de diclofenaco no ha sido aún estudiada en una población suficientemente numerosa de individuos sanos.Tampoco ha sido analizada la influencia de factores ambientales y del genotipo CYP2C9 sobre el metabolismo de esta fármaco. El CYP2C9 presenta tres variantes aléticas en povlaciones caucásicas y parece ser que la variante CYP2C9*3 es la que influye de forma más significativa sobre la actividad de CYP2C9 in vivo.También el CYP2D6 es polimorfico y se sabe que participa en el metabolismo de numerosos psicofármacos , así como de otros fármacos de importancia clínica.Evaluar la posible influencia de los genotipos CYP2D6 y CYP2C9 sobre las concentraciones plasméticas de haloperidos y tioridacina y de estas sobre el intervalo QTc, podría ayudar a prevenir la aparición de efectos adversos no seseados , como arritmias cardiacoas tipo Torsade de Pointes y muertes súbitas en paciente psiquiátricos. Por ello , los objetivos principales de los trabajos de la presente Tesis se pueden agrupar en tres: 1) Determinar las frecuencias de la variantes aléicas del CYP2C9 en voluntarios sanos y pacientes psiqueátricos , para compararlas entre estos dos gurpao, a su vez, con las frecuencias de las poblaciones de voluntarios sanos previamente4 gonotipadas. 2) Evaluar la influencia de factores genético-ambientales sobre el metabolismo de diclofenaco y losartan en voluntarios sanos. 3) Estudiar la influencia de los genotipos CYP2C9 y CYP2D6, sobre las concentraciones plasmáticas de haloperidos.tioridacina y sus metabolitoas, sobre el intervalo QTc, en una población de pacientes psiquiátricos en tratamiento. En base a los resultados obtenidos en los cinco estudios de los que se compone la Tesis se extraen las siguientes conclusiones: 1)Las frecuencias alélicas del CYP2C9 en voluntarios sanos no son diferentes a las del resto de poblaciones caucásicas previamente estudiadas , ni a las encontradas en la población de pacientes psiqueátricos estudiada. 2) La PRESENCIA DEL ALELO cyp2c9*3 influye en el metabolismo de diclofenaco y de loartan a 4'-OH diclofenaco y E-3174 respectivamente. 3)El genotipo CYP2C9 , no parece influir sobre las concentraciones plasmáticas de haloperidol, aunque no puede descartarse la influencia parcial del CYP2D6,el número de pacientes en tratamiento con haloperodol con intervalo QTc, elevado es anormal aunque no se ha encontrado ningún factor relacionado. 4) El genotip CYP2D6 y no CYP2C9, parece influir sobre las concentraciones plasméticas de tioidacina, y estas a su vez , sobre el intervalo QTc, en pacientes psiquiátricos en tratamiento.

Autor: SERRATS VILAR JORDI.
Año: 2003.
Universidad: BARCELONA [Más tesis de esta universidad] [www.ub.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
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Resumen: La modulación de la actividad de las neuronas sertonérgicas localizadas en los núcleos del rafe (principalmente en el núcleo dorsal y en el medial) juega un papel muy importante en la regulación de diferentes aspectos fisiológicos, como el ciclo sueño-vigilia, la ingesta y aspectos comportamentales básicos. La presencia de diferentes receptores de neurotransmisores en los núcleos del rafe se ha propuesto mediante el uso de técnicas electrofisiológicas, de microdiálisis y, en algunos, casos mediante técnicas histoquímicas. Con la intención de dar validez anatómica a la presencia de determinados receptores en células de rafe, y para intentar determinar el fenotipo de las células que expresaban estos receptores para neurotransmisores nos propusimos: 1,- Estudiar la colocalización de diferentes mRNAs que codifican para receptores de neurotransmisores (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-ht5B, GABAB, alfa1B adrenoceptor) con los marcadores celulares serotonérgico (5-HTT mRNA) y/o GABAérgico (GAD mRNA) mediante la técnica de la doble hibridación in situ a difernetes niveles del eje rostrocaudal de los núcleos dorsal y medial del rafe. Estudiar el efecto que produce la destrucción selectiva de las células serotonérgicas sobre los mRNAs de los receptores de neurotransmisores antes mencionados. 2,- Estudiar el efecto del pindolol en los receptores 5-HT1A pre- y postsinápticos a nivel transuccional mediante estudios autorradiográficos de fijación de GTPgammaS marcado con [35S]. Para llevar a cabo este estudio se estimuló el receptor con 5-HT (ligando endógeno), y se bloqueó con un antagonista (pindolol). Se determinó la posibilidad que los receptores pre- y postsinápticos tuvieran propiedades transduccionales diferentes. 3,- Caracterizar neuroanatómicamente la conectividad de una subzona del núcleo medial del rafe, concretamente la zona ventral del núcleo. Con estos resultados tenemos una mejor y más detallada visión de la arquitectura neuroquímica de los núcleos del rafe.

Autor: REY SÁNCHEZ PURIFICACIÓN.
Año: 2003.
Universidad: EXTREMADURA [Más tesis de esta universidad] [www.unex.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La medicación antipsicótica es ampliamente utilizada en pacientes diagnosticados de esquizofrenia. Dado el uso crónico de la misma, es necesario conocer la seguridad y tolerancia de estos agentes en la pobláción, diana de estos medicamentos. Está descrito en la bibliografia que uno de los efectos que producen es hiperprolactinemia en la mujer y un incrementado riesgo crólúco de osteoporosis y, por tanto, un aumento del riesgo de fracturas, entre otros. Se han estudiado las áIteraciones que produce el tratanliento crónico con fármacos antipsicóticos sobre la masa ósea, mediante un estudio transversáI en 73 pacientes esquizofrénicos, 48 hombres y 25 mujeres, de edad media 60.45 años, en tratamiento con estos fármacos. También se ha estudiado un grupo de 73 sujetos sanos de similares características respecto a edad, sexo, raza y área geográfica, considerados normáles en base a test sanguíneo e historia clínica, incluidos como controles. Tanto a pacientes como a controles se les reálizó estudios: antropométrico (peso, táIla, índice de masa corporal y masa libre de grasa), densitométrico (mediante ultrasonidos de fálanges), hormonál (vitanlina D, PTH Yprolactina), y bioquímicos (bioquímica básica, y además, creatinina, calcio, fósforo, proteínas totales, fosfatasa alcálina, fosfatasa ácida tartrato resistente, y un estudio de coagulación). Tras reálizarestosestudiosse encontró,que: l. Las mujeres esquízofrénicas en tratanliento con fármacos antipsicóticos convencionales tenían menor masa ósea valorada por ultrasonidos que las mujeres controles. 2. La disminución de masa ósea se asocia a una insuficiencia de vitamina D, que da lugar hiperparatiroidísmo, y se manifiesta además con un incremento del turnover óseo. 3. El efecto de los fármacos antipsícótícos convencionales sobre la masa ósea en las mujeres puede estar producido por el hipoestrogenismo secundario a la hiperprolactinemia que presentan, y por el efecto inhibitorio de ésta sobre los osteoblastos. 4. En las mujeres esquizofrénícas tratadas con fármacos antipsícóticos es necesario realizar seguimientos bíoquímico y densitométrico, y garantizar una ingesta adecuada de vitamina D,para poder prevenir la pérdida ósea y consecuentemente la aparición de fracturas osteoporóticas. 5. En hombre esquizofrénicos en tratamiento con fármacos antipsicóticos, no hemos encontrado afectación de la masa ósea valorada por ultrasonidos.

Autor: REY SÁNCHEZ PURIFICACIÓN.
Año: 2003.
Universidad: EXTREMADURA [Más tesis de esta universidad] [www.unex.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La medicación antipsicótica es ampliamente utilizada en pacientes diagnosticados de esquizofrenia. Dado el uso crónico de la misma, es necesario conocer la seguridad y tolerancia de estos agentes en la población diana de estos medicamentos. Está descrito en la bibliografía que uno de los efectos que producen es hiperprolactinemia en la mujer y un incrementado riesgo crónico de osteoporosis y, por tanto, un aumento del riesgo de fracturas, entre otros. Se han estudiado las alteraciones que produce el tratamiento crónico con fármacos antipsicóticos sobre la masa ósea, mediante un estudio transversal en 73 pacientes esquizofrénicos, 48 hombres y 25 mujeres, de edad media 60,45 años, en tratamiento con estos fármacos. También se ha estudiado un grupo de 73 sujetos sanos de similares características respecto a edad, sexo, raza y área geográfica, considerados normales en base a test sanguíneo: antropométrico (peso, talla, índice de masa corporal y masa libre de grasa), densitométrico (mediante ultrasonidos de falanges), hormonal (vitamina D, PTH y prolactina), y bioquímicos, bioquímica básica, y además, creatinina, calcio, fósforo, proteínas totales, fosfatasa alcalina, fosfatasa ácida tartrato resistente, y un estudio de coagulación). Tras realizar estos estudios se encontró que: 1,- Las mujeres esquizofrénicas en tratamiento con fármacos antipsicóticos convencionales tenían menos masa ósea valorada por ultrasonidos que las mujeres controles. 2,- La disminución de masa ósea se asocia a una insuficiencia de vitamina D, que da lugar a hiperparatiroidismo, y se manifiesta además con un incremento de turnover óseo. 3,- El efecto de los fármacos antipsicóticos convencionales sobre la masa ósea en las mujeres puede estar producido por el hipoestrogenismo secundario a la hiperprolactinemia que presentan, y por el efecto inhibitorio de ésta sobre los osteoblastos. 4,- En las mujeres esquizofrénicas tratadas con fármacos antipsicóticos es necesario realizar seguimiento bioquímico y densitométrico, y garantizar una ingesta adecuada de vitamina D, para poder prevenir la pérdida ósea y consecuentemente la aparición de fracturas osteoporóticas. 5,- En hombres esquizofrénicos en tratamiento con fármacos antipsicóticos, no hemos encontrado afectación de la masa ósea valora por ultrasonidos.

Autor: PICHINI SIMONA.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA [Más tesis de esta universidad] [www.uab.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: ESCUELA DE POSTGRADO.

Autor: RIVERA LOPEZ TELLO ANTONIO JOSE.
Año: 2004.
Universidad: REY JUAN CARLOS [Más tesis de esta universidad] [www.urjc.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD.

Resumen: En la primera parte de esta tesis doctoral se estudiaron las alteraciones que se producen con la edad en la estructura y en las neuronas del plexo mientérico del ileon del cobayo. también se estudio si las alteraciones neuronales afectan de igual forma a todas las poblaciones de nueronas mientéricas, estudiando las neuronas inmunorreactivas para calretinina (interneuronas ascendentes y motoneuronas excitadoras de la musculatura longitudinal) y las neuronas inmunorreactivas para receptor cannabinoide cb1(neuronas sensoriales, interneuronas ascendentes y descendentes, motoneuronas excitadoras). en cuanto a la estructura se observó que con la edad se produce una reducción en el tamaño de los gangllos y un aumento en el numero relativo de neuronas extragangllonares. estos resultados podrían indicar un proceso de desestructuración gangllonar en el plexo mientérico del íleon del cobayo. en cuanto asus alteraciones neuronales se observó una pérdida significativa de neuronas mientéricas con la edad. la proporción de neuronas inmunorreactivas pata calretinina (función excitadora) se redujo significativamente con la edad, mientras que la proporción de neuronas inmunorreactivas para receptor cannabinoide cb1 (función inibidora) se mantuvo constante con la edad. Esto indica que notodas las poblaciones de neuronas mientéricas se ven afectadas de la misma forma con el paso de la edad, y que con la edad se podría estar produciendo un desequilibrio entre la función excitadora y la inibidora del tracto gastrointestinal, el cual podría estar relacionado con los problemas gastrointestinales mas comunes en la vejez: estreñimiento, reflujo gastroesofágico, etc. En la segunda parte de esta tesis doctoral se observó, mediante registro electrofisiológico en el diafragma de la rata, comoalgunos cannabinoides pueden producir modificaciones en la transmisión neuromuscular que tiene lugar en el diafragma, en concreto se observó como el delta nueve thc producía una facilltación de la transmisión neuromuscular, al incrementar la cantidad de neurotrasmisor que se libera al espacio sináptico en cada potencial de placa motora terminal (incremento del contenido cuántico). el antagonista sintético win 55,212-2 no produjo ninguna modificación de los parámetros electrofisiológicos analizados. el efecto observado para el delta nueve thc fue débilmente antagonizado por elantagonistnagonista inverso cannabinoide sr 141716 a, por lo que el efecto observado podria producirse a través de un receptor distinto a los receptores cannabionoides descritos hasta la fecha.

Autor: AMARGÓS BOSCH MERCE.
Año: 2004.
Universidad: BARCELONA [Más tesis de esta universidad] [www.ub.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La corteza prefrontal (CPF) juega un papel crucial en funciones cerebrales superiores, como la cognición, que están alteradas en pacientes esquizofrénicos. Las neuronas piramidales de la CPF medial (CPFm) integran aferencias excitatorias del córtex y tálamo, y modulatorias de los núcleos aminérgicos del cerebro medio: los núcleos del rafe (NR), el locus coeruleus y el área tegmental ventral. A su vez, la CPFm controla la actividad de las neuronas serotoninérgicas de los NR. Estudios anteriores del grupo han mostrado que la estimulación de los receptores prefrontales 5-HT2A o AMPa incrementa la frecuencia de descarga de las neuronas piramidales y serotoninérgicas, y la liberación de serotonina (5-HT) en la CPFm. Utilizamos la liberación de 5-HT (técnicas de microdialisis intracerebral) como una medida indirecta de la actividad piramidal. En la presente Tesis Doctoral hemos examinado el papel de los receptores corticales excitatorios e inhibitorios en el circuito CPFm-NR, ya que ambas regiones están implicadas en la esquizofrenia. Dada la similar distribución laminar de los receptores h-HT2A y alpha1-adrenérgicos en la CPFm y su acción excitatoria sobre la actividad de las neuronas piramidales, comprobamos ha hipótesis que los alpha1-adrenoceptores podrían modular también la liberación de 5-HT. Los fármacos antipsicóticos presentan una elevada afinidad por receptores expresados en neuronas piramidales como los 5-HT2A y los alpha1-adrenoceptores. Por esta razón, también hemos estudiado los efectos de los antipsicóticos, al igual que los de antognistas selectivos para estos receptores, sobre el incremento de 5-HT en la CPFm inducido por 1) la cirazolina (agonista alpha1-adrenérgico), 2) DPI (agonista sertoninérgico 5-HT2A/2C) y 3) el incremento de la neurotransmisión glutamatérgica. Nuestros resultados han mostrado que la estimulación de los alpha1-adrenoceptores y el incremento de la transmisión glutamatérgica (a través de 1. La estimulación exógena de los receptores AMPA, 2.la desinhibición de las aferencias talámica hacia la CPFm, o bien 3.de la administración aguda de antagonistas no competitivos de los receptores glutamatérgicos NMDA) activa las aferencias piramidales hacia las neuronas serotoninérgicas ascendentes (medido como un incremento en la liberación de 5-HT en los NR y la CPFm) posiblemente de manera similar a la observada para los receptores 5-HT2A. Este efecto ha sido revertido por antagonistas de receptores exictatorios localizados en las neuronas piramidales, al igual que por los fármacos antipsicóticos. La CPFm contiene una elevada densidad de receptores para la serotonina 5-HT1A (inhibitorios) y 5-HT2A (excitatorios). Nuestros trabajos han mostrado cómo la activación de los receptores 5-HT1A corticales revierte el incremento de la liberación local de 5-HT inducido por cirazolina DOI y S-AMPA. Finalmente, nuestros estudios sugieren que los antipsicóticos ejercerían su acción terapéutica mediante una reducción de la excitabilidad incrementada de las neuronas piramidales prefrontales. El efecto delos antipsicóticos clásicos (haloperidol y clorpromazina) implicaría el bloqueo de los alpha1-adrenoceptores, mientras que el de los atípicos (clozapina y olanzapina) implicaría además el bloqueo de los receptores de los receptores sertoninérgicos 5-HT2A.

Autor: GARCÍA FUSTER M. JULIA.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA [Más tesis de esta universidad] [www.ub.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE BIOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE BIOLOGÍA.

Autor: ALONSO-BARAJAS MARTINEZ RICARDO.
Año: 2005.
Universidad: MÁLAGA [Más tesis de esta universidad] [www.uma.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La hipertensión arterial (HTA) y el síndrome metabólico (SM) son un problema de salud pública. En muchos de los pacientes hipertensos y con SM se encuentran factores fisiopatológicos comunes como aumento de la resistencia a la insulina, presencia demarcadores proinflamatorios, presencia de factores protrombóticos. La información disponible sobre la prevalencia del SM en la población hipertensa, en España es muy escasa, sobretodo en lo que se refiere a los hipertensos atendido en unidades hospitalarias, lo que dificulta comparar nuestra población con de otros países. E l objetivo principal del trabajo fue estimar la prevalencia del SM, con criterios NCEP ATP III-2001 en hipertensos atendidos en una Unidad Hospitalaria de HTA, en España. Y los objetivos secundarios fueron describir los factores de riesgo cardiovascular, comorbilidad, sintomatologia y parámetros analíticos asociados al SM en la población estudiada, describir los procedimientos de estudio seguidos en estos pacientes y los tratamientos aplicados en ellos, analizar las tasas de prevalencia obtenidas con la aplicación de los nuevos criterios diagnósticos de SM, recientemente publicados. Se ha realizado un estudio epidemiológico, transversal en una serie de 720 hipertensos, atendidos en una unidad hospitalaria de HTA. Se ha recogido antecedentes familiares y personales, hábitos, co-morbilidad, tratamientos aplicados, etc, exploración física, y datos antropométricos, pruebas de laboratorio (Colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos, uricemia, glucemia en ayunas, insulinemia, índice HOMA, creatinina, cociente algúmina-creatinina y PCR. La tasa de SM encontrada, aplicando criterios ATPIII 2001 es del 35,1% y aumenta con la edad. Predomina el diagnóstico de obesidad abdominal, seguido de la elevación de la glucemia en ayunas y del descenso del chal. El 48,6% de los pacientes mantuvo cifras de PA bien controladas, pero el 99,2% de los pacientes presenta RCV añadido, el 25,7% HVI y el 10,5% microalbuminuria. El síndrome metabólico se asocia a mayor prevalencia de obesidad, obesidad abdominal, HVO y co-morbilidad , así como a cifras más altas de PA, insulinemia, índice HOMA, microalbuminuria y PCR. El SM duplica el riesgo de sufrir eventos caridovasculares. Los resultados de este Estudio confirman la relación entre el SM y la afectación de órganos diana en el hipertenso, lo que se refleja en una tasa significativamente mayor de HVI y de microabluminuira en los portadores del síndrome. Los criterios de la IDF y ATPIII 2005, que resultan en tasas de prevalencia extraordinariamente elevadas, pierden utilidad discriminatoria para identificar a los sujetos en riesgo, lo que dificultará la adopción de estrategias de intervención.

Autor: SORIA RODRÍGUEZ GUADALUPE.
Año: 2005.
Universidad: POMPEU FABRA [Más tesis de esta universidad] [www.upf.edu].
Centro de lectura: DEPARTAMENTO DE CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD.
Centro de realización: DEPARTAMENTO DE CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD.

Resumen: La adicción es un trastorno crónico de la conducta caracterizado por la búsqueda y el consumo compulsivos de la droga, la pérdida de control para limitar dicho consumo, a aparición de un estado emocional negativo cuando el acceso a la droga está impedido y la recaída en el proceso incluso tras largos períodos de abstinencia. El sistema dopaminérgico mesolímbico cortical ha sido propuesto como la principal base neurobiológica de la adicción, sin embargo existen otros sistemas de neurotransmisión que participan en la consolidación del proceso adictivo. El sistema endocannabionoide, a través del receptor CB1, participa en las propiedades adictivas de diferentes drogas de abuso como el delta9-tetrahidrocannabionol, la nicotina y la morfina. Sin embargo, hasta el momento de iniciar este trabajo, pocos estudiamos han demostrado una clara implicación del sistema endocannabionoide en las propiedades reforzantes de los psicoestimulantes. Mediante el uso de ratones VCB1 knockout, hemos demostrado que el receptor CB1 participa en la eficacia reforzante de la cocaína. Además, la presencia de dicho receptor es necesaria para los procesos de consolidación de una conducta operante mantenida por la autoadministración de cocaína. Este estudio demuestra la importancia de dicho receptor CB1 en las propiedades adictivas de la cocaína, confirmando que el sistema endocannabionoide es un sustrato común para la adicción de drogas de abuso. Por otra parte, el sistema purinérgico modula numerosos sistemas de neurotransmisión en el SNC. La estrecha relación a nivel celular y funcional entre los receptores de adenosina y los receptores dopaminérgicos proporciona evidencias de que el sistema purinérigco podría modular los sistemas de recompensa. Utilizando diferentes modelos animales, hemos demostrado que los receptores de adenosina A2A son necesarios para que las propiedades adictivas de las drogas de abuso como los cannabinoides, los opioides, la nicotina y laos psicoestimulantes se produzcan de un modo completo. Nuestros estudios nos permiten afirmar que ambos sistemas, el cannabionoide y el purinérgico podría suponer la existencia de nuevos sistemas de modulación común de los procesos adictivos. Así, sería de gran interés desarrollar nuevas estrategias de bloqueo de los receptores A2A y CB1 para atenuar e incluso prevenir el desarrollo de la adicción.

Autor: BARRONDO LAKARRA SERGIO.
Año: 2005.
Universidad: PAÍS VASCO [Más tesis de esta universidad] [www.ehu.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El trabajo realizado en esta tesis doctoral ha pretendido cubrir dos objetivos fundamentales: por un lado, estudiar exhaustivamente la farmacología del receptor ser tonérigco 5-HT1A, valorando la modulación farmacológica que ejercen sobre dicho receptor tanto compuestos endógenos (catión zinc) como distintos fármacos antidepresivos (IMAOs e ISRSs): y por otro lado, estudiar la regulación que ejerce el tratamiento crónico con fármacos antidepresivos sobre los niveles de expresión de los receptores serotonérgicos 5-HT1A y de sus proteínas transductoras, las proteínas G del subtipo Gi/o. Los resultados obtenidos tras cubrir el primer objetivo de este trabajo demuestran que el catión zinc es capaz de modular alostéricamente la fijación de ligandos al receptor serotonérgico 5-HT1A a concentraciones de orden microMolar, dentro del rango de concentraciones de zinc que pueden alcanzarse fisiológicamente en determinadas sinapsis. Estos resultados son de gran interés ya que señalan la capacidad de zinc para ctaur como un modulador alostérico endógeno del receptor serotonérigco 5-HT1A, e indican la posibilidad de que dicho catión imprima un cierto matiz regional en sistema nervioso central a la transmisión serotonérgica mediada por el receptor 5-HT1A. De igual forma, distintos fármacos antidepresivos probados en este trabajo muestran capacidad para interacciones de forma alostérica con el receptor serotonérgico 45-HT1A, también a concentraciones de orden microMolar, revelándose por tanto un mecanismo bioquímico adicional que puede estar contribuyendo al efecto neto global observado tras el tratamiento crónico con dichos fármacos. En el segundo apartado de esta tesis doctoral se valora el efecto que produce el tratamiento crónico con fluoxetina sobre los niveles de expresión de receptor serotonérigoc 5-HT1A y se sus proteínas transuctoras en dos regiones distintas, corteza e hipocampo. Interesantemente, previo a realizar esta valoración se realiza un estudio detallado de los niveles plasmáticos y corticales de fluoxetina y de su metabolito norfluoxetina que se alcanzan tras el tratamiento crónico con distintas dosis de fluoxetina, lo que permite elegir, pro comparación con datos bibligoráficos, la dosis de fluoxetina que administrada de forma crónica en animales de experimentación reproduce de manera más exacta el tratamiento crónico con este fármaco en humanos. De este modo se fija la dosis de 5 mg/kg de fluoxetina como una dosis óptima para reproducir las condiciones del tratamiento crónico en humanos, y se demuestra que existe una importantísima acumulación cerebral de fármaco que excede en varios órdenes las concentraciones plasmáticas. Adicionalmente se valora - a la dosis de 5mg/kg- el reparto de los distintos enantiómeros de fluoxetina y norfluoxetina tanto en plasma como en corteza cerebral. Una vez realizadas estas determinaciones se estudia el efecto producido por el tratamiento crónico con fluoxetina sobre los niveles de expresión del receptor serotonérigo 5-HT1A y de sus proteínas transductoras tanto en corteza como en hipocampo, observan dos en una disminución significativa de los niveles de expresión del receptor y de la subunidad alfai2 en corteza, mientras que en hipocampo existen variaciones en los nivels de expresión del receptor y se produce una disminucion de los niveles de expresión de la subunidad alfail, demostrandose por tanto una regulación región selectiva.

Autor: CÁCERES LEÓN MACARENA CELINA.
Año: 2006.
Universidad: EXTREMADURA [Más tesis de esta universidad] [www.unex.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La introducción de antipsicóticos de nueva generación (atípicos) para el tratamiento de la esquizofrenia parece presentar como ventaja frente a los clásicos (típicos) una mayor eficacia y un menor número de efectos adversos, sin embargo su coste es muy superior. Otra polémica es la prescripción de antipsicóticos en mono o politerapia, lo que podría ser relevante por las potenciales interacciones farmacológicas causante de efectos adversos y de posibles hospitalizaciones de estos enfermos. Uno de los problemas relacionados con el tratamiento de la esquizofrenia es la existencia de una gran variabilidad en la respuesta a los fármacos antipsicóticos. Ésta puede explicarse por la variación interindividual en su metabolismo debido a la implicación de enzimas (citocromo 450) con polimórfismo genético, lo que se ha demostrado en estudios farmacocinéticos. Entre ellas, el CYP2D6 parece el citocromo más relevante en el metabolismo de fármacos antipsicóticos, base del tratamiento de la esquizofrenia. El objetivo general fue analizar la relevancia de factores relacionados con la prescripción(antipsicóticos típicos frente a atípicos, monoterapia frente a politerapia), así como factores farmacogenéticos (genotipos CYP2D6) en el numero de ingresos y la estancias hospitalarias de los pacientes esquizofrénicos. El uso total de antipsicóticos con Atención Primaria en Extremadura ha aumentado considerablemente a lo largo del periodo de estudio. Los antipsicóticos más utilizados en Atención Primaria fueron haloperidol y risperidona. En los últimos años el uso de antipsicóticos atípicos ha aumentado grandemente. Se pudo estimar que más del 80% de las prescripciones lo fueron con sustratos del CYP2D6. Se ha observado una relación entre el aumento del uso de antipsicóticos atípicos en Atención Primaria y la disminución del número de ingresos hospitalarios de pacientes esquizofrénicos en Extremadura. Los resultados muestran que, a pesar de las recomendaciones generales de uso de monoterapia para el tratamiento de la esquizofrenia, es muy frecuente el uso de politerapia tanto de antipsicóticos como de otros sustratos del CYP2D6, por lo que cabría espera una inhibición competitiva del CYP2D6 con la potencial transformación de individuos rápidos a PMs. Se ha demostrado que las estancias hospitalarias menores se produjeron en pacientes con tratamiento con monoterapia de antipsicóteicos con respecto a los que estuvieron en tratamiento con politerapia. Los pacientes en tratamiento con antipsicóticos atípicos presentaron estancias menores que los que estuvieron en tratamiento con antipsicóticos típicos. Se ha encontrado una frecuencia menor de Metabolizadores Lentos en pacientes esquizofrénicos. Por tanto, CYP2D6 podría estar asociado no solo con la variabilidad interindividual ala respuesta al tratamiento antipsicótico sino también con la vulnerabilidad a los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. En general, la utilización de los servicios hospitalarios por los pacientes en tratamiento con antipsicóticos atípicos fue menor que los tratados con típicos tanto en Atención Primaria como Hospitalaria. De igual modo, los pacientes en tratamiento con monoterapia presentaron estancias inferiores que los tratados con politerapia. El estudio de polimorfismo del CYP26 puede ayudar a la elección de las pautas de tratamiento para cada grupo de pacientes, individualizando las dosis, principalmente en pacientes en monoterapia. De esta forma sería posible prevenir efectos adversos y fallos terapéuticos, y por tanto, disminuir el tiempo de recuperación y el numero de recaídas de los pacientes esquizofrénicos.

Autor: GONZÁLEZ MARTÍNEZ IDILIO.
Año: 2006.
Universidad: EXTREMADURA [Más tesis de esta universidad] [www.unex.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: En la práctica clínica se observa frecuentemente que la respuesta al tratamiento farmacológico varía ampliamente entre pacientes tratados con la misma dosis, existiendo diferencias tanto en la eficacia como en la presencia de efectos adversos. Factores genéticos y ambientales pueden modificar la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos, y por tanto ser causante de diferencias en la concentración plasmática, que a su vez pueden ser determinantes de la variabilidad interindividual e interétnica en la respuesta terapéutica y en la presentación de efectos secundarios. Uno los mayores determinantes de esta variabilidad es el polimorfismo genético del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) de entre ellos el más estudiado es el CYP2D6, analizado en esta Tesis. Las diferencias en las frecuencias en que se presentan las distintas variantes alélicas del gen CYP2D6 en diferentes poblaciones, podría justificar la variabilidad interétnica observada en la respuesta a los fármacos. El estudio de la variabilidad interétnica en la actividad y genotipos CYP2D6 en la población cubana es el objetivo principal de esta Tesis Doctoral. Esta se justifica por la existencia de pocos estudios en poblaciones Latinoamericanas. El conocimiento de la variabilidad poblacional podría ser de gran utilidad para la optimización y adaptación de las pautas terapéuticas a cada población. Los resultados principales de este trabajo demuestran la existencia del polimorfismo genético CYP2D6 en la población de voluntarios sanos cubana, con una frecuencia de un 4,6 de MLs y un 3,8% de URs. Además se demostró diferencias en la capacidad metabólica CYP2D6 entre cubanos clasificados como blancos y mestizos, probablemente debida a la distinta frecuencia del alelo CYP2D6*17 entre ambos grupos, así como una relación entre la capacidad de hidroxilación de debrisoquina y ciertas características de la personalidad, lo que ha hecho que los MLs son más propensos a la ansiedad y menos a la socialización que los MRs de debrisoquina. También se demuestra, que debido al amplio uso de fármacos metalizados por el CYP2D6 en el tratamiento de la esquizofrenia en Cuba, existe un potencial riesgo de efectos adversos por interacciones farmacocinéticas estos pacientes.