FARMACOS SINTETICOS

Autor: PITA MIERES BEATRIZ.
Año: 2004.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: La búsqueda de nuevas estructuras con actividad neuroléptica constituye un tema de gran interés dentro de los programas de diseño y descubrimiento de fármacos que desarrolla la comunidad científica.%&/En esta memoria se describen las síntesis y caracterización de aminometilazabutirofenonas y sus estudios de afinidad por receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5HT2A y 5HT2C.%&/Hemos desarrollado diferentes procedimientos sintéticos que conducen a la obtención de distintas aminoazabutirofenonas en series heterocíclicas del tipo cinolina,quinlina e indol.%&/El estudio farmacológico de estas nuevas familias de aminobutirofenonas ha revelado compuestos con una excelente afinidad por receptores 5HT2A y 5HT2C de serotonina y D2 de dopamina.Merece una mención especial el QF 3008b, el cual destaca por su alta afinidad por los receptores 5HT2A y su perfil de potencial antipsicótico atípico como muestra su elevado índice de Meltzer (1.41).

Autor: LÓPEZ CARA LUISA CARLOTA.
Año: 2004.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La neurodegeneración y muerte neuronal son aspectos comunes en desórdenes neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad de Huntington. Entre los mecanismos moleculares propuestos conducentes a la muerte neuronal destaca el aumento de calcio intracelular, particularmente en el caso de la neurotoxicidad medida por glutamato, que conduce a nefastas consecuencias mediante la activación de protestas intracelulares, lipasa, nucleaasa y activación de la enzima óxido nitríco sintetasa (NOS) que cataliza la formación de óxido nítrico (NO), tanto en las formas constitutivas (endotelial o el NOS y neuronal o NOS) como inducible (NOS). Actualmente, los antagonistas de los receptos de glutamato están siendo investigados con la esperanza de encontrar agentes terapéuticos selectivos que ayden a luchar contra la neurodegeneración. Sin embargo, ya que los mecanismos implicados enla neurotoxicidda actualmente propuestos son muy numerosos e interconectados, se considera esencial el desarrollo de nuevos fármacos que ejercen sus efectos en sitios comunes y cruciales de la complicada cascada neurotóxica para que manifiestan una neuroprotección eficaz. La investigación y desarrollo de agentes aficaces contra la neurodegeneración pasa por la síntesis de nuevos fármacos que interfieran en algún punto de la compleja señalización química d ela que forma parte la NOS, incluyendo la inhibición de la propia enzima que es responsable de la síntesis de NO a partir de L-arginina envarios tipos de células. Aunque el NO participa en la transmisión sináptica de manera normal, niveles excesivos de NO pueden llegar a ser neurotóxicos. La evidencia más importante de una implicación de NO en toxicidad neuronal viene de la neurotoxicidad glutamatérgica, a través de receptores NMDA. Esta toxicidad neuronal también puede jugar un papel decisivo en enfermedades neurodegenerativas. Presumiblemente, la activación de los receptores NMDA y el subsiguientes aumento de los nivele sde calcio intracelular, inician la mayor parte de las formas de neurotoxicidad glutamatérgica. Este tipo de toxicidad implica NO puesto que el tratamiento con inhibidores de la NOS, la eliminación de arginina del medio, o la presencia de hemoglobina reducida, bloquean esta forma de neurotoxicidad. Mientras que el óxido nítrico es necesario en condiciones fisiológicas, su producción he de ser regulada. Una excesiva liberación de gultamato actuaría sobre los receptores NMDA, provocando un aumento del flujo de entrada de iones calcio en las células, dando como resultado la formación de NO por la NOS a través de un mecanismo dependiente de calcio-calmodulina. El NO actúa como un mensajero retrógrado y al tratarse de un radial libre, tiene muchas moléculas diana a partir de las que poder iniciar la cascada de neurotoxicidad. Nuestro grupo, de investigación ha encontrado y descrito que la hormona melatonina muestra un período de latencia entre dos y cuatro minutos en su efecto atenuador del estímulo glutamatérgico, medido mediante la técnica de electrosifología. Esto podría de latencia entre dos y cuatro minutos en su efecto atenuador del estimulo glutamatérmico, medio mediante la técnica de lelctrofisiología. Esto podría interpretarse ausmiendo que la melatonina necesita una activación metabólica , medido meidante la técnica de lectrofisiologíca. Esto podría interpretarse asumiendo que la metabolito cerebral, que actúa como especie endógena activa. Asimismo, se han preparado derivados con estructura kinurenínica que atenúan el estímulo citotóxico producido por glutamato con más potencia que la melatonin¡a y sin perído de latencia. Ad 8 emás, al 75e gunos compuestos son capaces de inhibir a NOS a concentraciones cercanas a nanomolar. En la busqueda de nuevos fármacos neuroprotectores, vía inhibición de la NOS, se han preparado una serie de derivados de Kinurenaminas con estructuras aril pirazolinica que , si bine son estructuras más rígidas, también pueden adoptar geometrías similares a los análogos de cadena lineal, debidop a que se facilita la formación de un enlace de hidrógeno ente el nitrógeno imínico de la pirazolina y el grupo amino del anillo aromático. Se ha estudiado el efecto de estos compuestos sobre la actividad NOS de estriado de rata, encontrándose que todos ellos inhiben la actividad de la enzima. En la presente Tesis doctoral se sintetizan un total de 22 compuestos con estructura fenilipirrólica, 10 con estructura benzoilpizalínica y 11 con estructura benzoilpirazólica. Todos ellos se ensayan como inhibidores de NOS y NOS encontramos que los fenilpirroles son los mejores inhibidores de NOS mientras, que la NOS es inhibida preferentemente por los compuestos de estructuras benzoilpirazólica. La investigación deberá ser continuada al objeto de obtener más datos la inhibición de la NOS y potenciar la actividad de los compuestos obtenidos.