PATOLOGIA COMPARATIVA

Autor: CHAMORRO MARÍN VIRGINIA.
Año: 2004.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA - UNIVERSIDAD DE GRANADA.
Centro de realización: INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS, FACULTAD DE MEDICINA - UNIVERSIDAD DE GRANADA.

Resumen: A pesar de que la actividad plasmática de renina (APR) y los niveles plasmáticos de anglotensina II (Ang II) no aumentan en ratas espontáneamente hipertensas (SHR), hay evidencias considerables que indican que el sistema renina angiotensina (SRA) juega un importante papel en la patogénesis de este modelo experimental. Así, el bloqueo crónico de los receptores AT1 atenúa el desarrollo de la hipertensión, hipertrofia cardiaca y daño renal en las SHR. El punto de vista clásico de la Ang II como un agente vasoactivo que participa en la regulación hemodinámica sistémica y local se ha ampliado recientemente para considerarla como una verdadera citoquina. Se sabe desde hace tiempo que la Ang II tisular juega un papel en la hipertrofia cardiaca y el daño renal en la hipertensión. La Endotelina (ET) también participa como un factor de crecimiento en la hipertrofía cardiaca y la fibrosis renal en la patología hipertensiva. El modelo SHR se caracteriza por un aumento en el estrés oxidativo. De hecho, la reducción de los aniones superóxido con superóxido dismutasa CuZn (SOD) disminuye la presión arterial en las SHR. Además, la administración del tempol, un mimético de la SOD, también reduce la presión arterial (PA) en las SHR. La Ang II puede contribuir al mantenimiento de la hipertensión a través de la estimulación del estrés oxidativo. Además, la Ang II puede aumentar la producción de ET la cuál también se ha demostrado que estimula el estrés oxidativo. Estas alteraciones junto con una reducción del óxido nítrico (NO), el cuál es secuestrado por el ión superóxido, podrían potenciar el efecto vasoconstructor de la Ang II y así poder explicar cómo la hipertensión se mantiene cuando los niveles de Ang II son normales. Así, se ha propuesto que esta secuencia de eventos puede jugar un papel en la fisiopatología de las SHR. La administración crónica de deoxicorticosterona (DOCA) a ratas hipertensas con déficit de ON, incrementa la PA, suprime la APR y hace que este tipo de hipertensión sea resistente al bloqueo de los receptores AT1. En el modelo DOCA-sal, la administración crónica de los antagonistas AT1, no reducen la PA, aunque mejora la hipertrofía cardiaca y el daño renal. Los mineral corticoides (MC) son clásicamente hormonas que retienen sodio, aunque recientemente se ha visto que también son modulares de la función y del daño cardiovascular. Los MC, a pesar dela retención de agua y sal, manifiestan un incremento de la concentración de sodio intracelular, reducen el intercambio Na+ -Ca2+, y abren los canales de calcio (Ca2+) voltaje dependientes en el músculo liso vascular. Esto conduce a una elevación en la concentración de calciointracelular, que aumenta la contractilidad de las fibras de actomiosina. Los MC, tienen además varios efectos nocivos sobre el sistema cardiovascular, incluyendo la necrosis y fibrosis miocárdica, endurecimiento y daño vascular, una disminución de la fibrinolisis, liberación de catecolaminas (CT) y producción de arritmias cardiacas. A nivel vascular, los MC están involucrados en la hipertrofia e hiperplasia de células del músculo liso vascular, así como en el empeoramiento de la matriz vascular y en la disfunción endotelial. A pesar de los efectos prohipertensos mencionados sobre los MC, el tratamiento con DOCA sin suplementación con sal, no aumenta la PA como inicialmente describió Selye en los años 40 y confirman otros estudios más recientes. Sin embargo, se sabe que la adición de DOCA a las ratas SHR o a ratas tratadas con un inhibidor no específico del ON (L-NAME), produce un mayor aumento en la PA. Multitud de estudios demuestran que el losartán reduce la presión arterial administrado de forma aguda o crónica en SHR, pero tiene un efecto mínimo en las ratas normotensas tratadas con sal o en la hipertensión DOCA-sal. Sin embargo, existen pocos trabajos en los que se estudie el efecto del losartán sobre la hemodinámica renal y sobre la excreción de sodio y agua. Igualmente, tampoco se sabe si la administración crónic 8 a de DOC d90 A, que eleva la presión arterial en SHR y no en WKY controles, produce estos cambios de PA alterando la hemodinámica renal o el manejo renal de sodio y agua de forma distinta en controles y SHR. Con estos antecedentes, nos planteamos los siguientes objetivos: 1,- Analizar la participación del estrés oxidativo y Ang II y ET tisulares en los efectos del bloqueo del receptor AT1 sobrela PA, hipetrofia cardiaca y daño renal en las ratas SHR, y analizar cómo esos efectos se modifican cuando la hipertensión espontánea es transformada en un modelo de renina baja por la administración de DOCA. 2,- Evaluar la contribución de posibles cambios funcionales en los vasos de resistencia al incremento adicional de la PA producida por la administración crónica de DOCA a las ratas SHR. 3,- Finalmente, en este estudio se analizan los efectos del bloqueo agudo del SRA con losartán sobre la hemodinámica renal y la función renal en ratas SHR y SHR tratadas con DOCA y sus respectivos controles para tratar de dilucidar si estos factores intervienen en la acción presora de la DOCA en las SHR. Las conclusiones siguientes fueron las siguientes: 1,- La administración crónica de deoxicorticosterona (DOCA) agrava la hipertensión, hipertrofia ventricular y daño renal en ratas SHR. Estos animales presentan además, un incremento del estrés oxidativo y de los niveles de ET en la corteza renal, alteraciones que podrían contribuir a los daños ocasionados por la DOCA en la hipertensión SHR. 2,- El losartán reduce el estrés oxidativo en las ratas SHR independientemente del estado de la actividad de renina plasmática y produce una reducción significativa en la Ang II y ET renales y en la ET urinaria en las ratas SHR tratadas con DOCA, los cuáles pueden participar en el efecto renoprotector de esta droga. 3,- La Ang II ventricular no parece participar en el incremento de la hipertrofia ventricular en ratas tratadas con DOCA, la cuál podría deberse a la mayor PA de las ratas y a un efecto hipertrófico y fibrótico directo de los MEC. 4,- La DOCA incrementa la PS en las SHR pero no incrementa la curva flujo-presión o la reactividad vascular renal a vasoconstrictores, y no reduce la respuesta a vasodilatadores dependientes e independientes de endotelio en las ratas SHR o WKY. Por tanto, la elevación de PA que induce la DOCA en las SHR no se puede explicar a través de cambios en la reactividad vascular en los vasos de resistencia. 5,- El estudio de la hemodinámica y de la función renal, tras una expansión salina aguda en ratas SHR y SHR tratadas con DOCA, demuestran que la administración crónica de DOCA no manifiesta una mayor retención de sodio ni una mayor elevación en la resistencia vascular renal en las ratas SHR que justifique el efecto presor de la DOCA en estos animales.