SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

Autor: GARCÍA DE LA HERA MANUELA.
Año: 2003.
Universidad: MIGUEL HERNÁNDEZ DE ELCHE.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA, DPTO. DE SALUD PÚBLICA.

Resumen: JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVO A lo largo de los años, el número de mujeres con Sida ha crecido, teniendo esto un claro reflejo en nuestro país, donde las consecuencias del consumo de droga por vía intravenosa y de las relaciones heterosexuales de riesgo dentro y fuera del ejercicio de la prostitución, son los responsables de la mayor parte de los casos de Sida en mujeres. Por otra parte, las investigaciones ponen de manifiesto una mayor vulnerabilidad de las mujeres a la infección por VIH. El objetivo que nos planteamos en esta tesis es determinar diferencias por sexo en la enfermedad por VIH, desde el riesgo de adquisición de la infección hasta su profresión a SIDA y Muerte, e identificar los factores que puedan explicar estas diferencias. MÉTODO Para los cuatro trabajos presentados en esta tesis se han utilizados dos metodologías: un diseño transversal (en un trabajo) y dos estudios de cohortes prospectivas (una de mujeres que trabajan en la prostitución en Alicante y otra de usuarios de drogas inyectadas de la Comunidad Valenciana). En el estudio transversal utilizamos análisis descriptivos y reagresión logística, y en los de seguimiento realizamos regresión logística y análisis de supervivencia con las técnicas adecuadas como las curvas de Kaplan Meire y regresión de Cox para ver los factores asociados a lo largo del tiempo. RESULTADOS Las mujeres usuarias de drogas inyectadas (UDI) de una cohorte de UDI de la Comunidad Valenciana tienen parejas un 71% frente al 50% de los hombres. Las mujeres tenína más prejas UDI cuando las comparamos con los hombres (OR=7.86; 95%IC:5.66-10.9), y más parejas VIH+ comparadas con los hombres (OR=7,73;95%IC:6.00-9.96). No encontramos diferencias relevantes por sexo en la utilización de los servicios sanitarios entre los UDI. Las mujeres UDI tienen un menor riesgo Sida en el análisis multivariante (HR 0.73 95%IC:0.52-1.03). El riesgo a muerte en las mujeres fue menor comparado con los hombres (HR 0.67 95%IC:0.45-0.99). De las mujeres que trabajan en la prostitución, la prevalencia del uso del preservativo en la última visita fue mayor que en la primera (84% frente al 69%). CONCLUSIONES Las mujeres UDI en Alicante no han modificado sus patrones de comportamiento sexual de forma global durante el período 1986-1996 ya que siguen teniendo más parejas UDI y/o VIH+ que los hombres. No encontramos diferencias por sexo en el acceso y uso de servicios en los usuarios de drogas VIH+. Entre los usuarios a drogas por vía parenteral, la progresión a SIDA y a muerte desde la serconversión al VIH fue más baja en las mujeres comparadas con los hombres. Las mujeres que trabajan en la prostitución y que acuden en más de una ocasión al Centro de Información y Prevención del Sida (CIPS) de Alicante, han referido cambios favorables en el uso del condón. Estos cambios podrían ser explicados, en parte, por la efectividad del consejo, el adiestramiento en el uso y las técnicas de negociación.

Autor: JIMÉNEZ EXPÓSITO M. JESÚS.
Año: 2003.
Universidad: ROVIRA I VIRGILI.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD ROVIRA I VIRGILI.

Resumen: INTRODUCCIÓN Las alteraciones del estado nutricional representan un aspecto importante en la infección por el VIH/SIDA, que contribuye a aumentar la morbimortalidad. La pérdida involuntaria de peso es una complicación frecuente en el curso de la misma, especialmente en estadios avanzados, siendo su etiología de origen multifactorial, el resultado de interacciones entre alteraciones en el apaorte calórico y metabolismo energético, si bien ni la contribución de cada uno de estos factores ni su interrelación están suficientemente establecidos. Los estudios sobre gasto energético en individuos VIH-positivos ofrecen resultados contradictorios, pudiendo relacionarse las discrepancias observadas con la presencia de factores, tales como la malabsorción, capaces de modificar el balance energético. En la infección por el VIH/SIDA la presencia de malabsorción es un hecho frecuente, si bien su influencia sobre el balance energético, así como su contribución a las alteraciones nutricionales y pérdida d epeso no han sido suficientemente investigadas. El estado nutricional se han implicado en la progresión de la enfermedad. Diversos micronutrientes intervienen en el mantenimiento de un correcto balance prooxidante-antioxidante, siendo el déficit de los mismos prevalente en la infección por el VIH/SIDA, lo que condiciona un incremento del estrés oxidativo, implicado en la replicación viral, deterioro inmunitario y pérdida de peso. MATERIAL Y MÉTODOS Se estudiaron un total de 50 individuos con infección por el VIH/SIDA documentada, clasificados en tres grupos: Grupo 1 (n=17), VIH-positivos asintomáticos; Grupo 2(n=16), SIDA sin infección oportunista; y Grupo 3 (n=17), SIDA con infección oportunista. Se estableció un Grupo control (n=19) de voluntarios sanos. En todos los individuos se determinaron: 1,- Medidas antropométricas. 2,- Composición corporal, mediante impedancia bioeléctrica tetrapolar. 3,- Gasto energético en reposo, mediante calorimetría indirecta en circuito abierto. 4,- Pruebas de absorción: Absorción a grasas,mediante la prueba del aliento con trioleína marcada, y absorción a hidratos de carbono tras sobrecarga oral con D-xilosa. 5,- Concentraciones plasmáticas de vitamina A y E, cobre y cinc, así como diversos parámetros inflamatorios (marcadores y mediadores de la inflamación). RESULTADOS Se observó una afectación del estado nutricional con alteración de parámetros antropométricos y bioquímicos. El 86% (n=43) de los individuos con infección por el VIH/SIDa presentaron pérdidas de peso con respecto al habitual, en general de rango leve-moderado (porcentaje medio de 12,77%), si bien un 14% mostraron pérdidas severas (mayor 20%). La pérdida de peso fue más prevalente y severa en presencia de infección oportunista (porcentaje medio de peso perdido del 17,06%), si bien un 76% de los individuos VIH-positivos asintomáticos presentaron pérdida de peso, con pérdidas severas en el 6% de los mismos. El análisis de la composición corporal mostró respecto al Grupo control, reducciones significativas de la masa libre de grada en los tres grupos de pacientes (p menor 0,01 Grupo 1; p menor 0,05 Grupo 2; y p menor 0,001 Grupo 3) y valores inferiores de masa grasa en los tres grupos, aunque con diferencias significativas sólo en individuos del Grupo 1 y 3 (p menor 0,05 y p menor 0,001, respectivamente). Del total de individuos con infección por el VIH/SIDA, el 28% (n=14) y el 12% (n=6) respectivamente, presentaron valores inferiores a los rangos de referencia para vitaminas A y E. La prevalencia del déficit de vitamina A aumentó con el estadio evolutivo de la enfermedad (18% Grupo 1; 25% Grupo 2 y 41% grupo 3), mientras la del déficit de vitamina E fue similar en los tres grupos (12% Grupo 1; 13% Grupo 2 y 12% Grupos 3). En comparación 8 con el G 19ae rupo control, el déficit de Zn fue más prevalente en pacientes [34% frente a 11%; p menor 0,05], con incrementos en la prevalencia con la progresión de la enfermedad [24% Grupo 1; 31% Grupo 2 y 47% Grupo 3]. En cambio, el déficit de Cu fue menos prevalente en pacietnes que en controles [10% frente a 21%, NS], con una prevalencia aún menor en estadios avanzados. Respecto al Grupo control, las concentraciones plasmática smedias de vitaminas fueron significativamente inferiores en pacientes (p menor 0,001 para vitaminas A; p menor 0,05 para vitamina E), sin diferencias entre grupos, excepto para las concentraciones de vitamina E, cuyos valores en sujetos del Grupo 2 fueron inferiores respecto a los del Grupo 3 (p menor 0,05). Las concentraciones séricas de Cu fueron superiores en los tres grupos de pacientes (p menor 0,05 para Grupo 1; NS para el Grupo 2; y p menor 0,001 para grupo 3), con concentraciones significativamente superores en individuos del Grupo 3 respecto a sujetos del Grupo 2 (p menor 0,05). En el conjunto de pacientes la vitamina A se correlacionó negativamente con la proteína C reactiva (r = -0,31%; p menor 0,05). Tanto el gasto energético en reposo medido (determinado por calorimetría indirecta) como el estimado (calculado a partir de la ecuación de Harris-Benedict), fueron significativamente inferiores en pacientes respecto a controles (p menor 0,01 y p menor 00,001 respectivamente). El gasto energético en reposo medido fuer inferior en los tres grupos de pacientes, con valores significativamente descendidos en individuos SIDA con infección oportunista (5861,6 +- 932,1 kJ/d frente a 6802,1 +- 862,7 kJ/d; p menor 0,01). Con respecto al Grupo control, en valores absolutos, el gasto energético en reposo medido mostró descensos del 8% en individuos del Grupo 1 y 2, y del 14% en los del Grupo 3, mientras que al expresar dicho parámetros como porcentaje del estimado se observaron incrementos no significativos en los tres grupo s(5%, 2% y 3% para Grupo 1, 2 y 3 respectivamente), sin diferencias entre ellos. El gasto energético en reposo ajustado por la masa libre de grasa (obtenido tras corregir los valores del gasto energético en reposo por las diferencias en la composición corporal), con respecto al Grupo control fue no significativamente superior en los tres grupos de pacientes (incrementos del 4%, 2% y 1% para el Grupo 1, 2 y 3 respectivamente). El gasto energético en reposo ajustado no mostró diferencias significativas entre grupos, si bien al igual que el medido, presentó valores inferiores en individuos del Grupo 3 (descensos del 3% respecto a Grupo 1, y del 1% respecto a Grupo 2). La presencia de malabsorción (alteración de una o las dos pruebas de absorción realizadas), se demostró en 34 (68%) individuos con infección por el VIH/SIDA: 9 (53%) del Grupo 1, 11 (69%) del Grupo 2, 14 (82%) del Grupo 3. Del total de individuos con malabasroción, 27 (54%) tenían malabsorción a hidratos de carbono y 21 (42%) malabasorción a grasas, observándose una significativa correlación entre parámetros de absorción y pérdida de peso. En presencia de malabasorción, el gasto energético en reposo medido fue significativamente inferior (6006,3 +- 846,5 kJ/d frente a 985,5 kJ/d en pacientes sin malabsorción, y 6802,1 +- 862,7 kJ/día, en individuos del Grupo control; p menor 0,05), mientras el gasto energético en reposo ajustado fue inferior al observado en individuos sin malabsorción, y superior al demostrado en el Grupo control, aunque sin diferencias significativas. CONCLUSIONES Los individuos con infección por el VIH/SIDA muestran afectación al estado nutricional con alteración de parámetros antropométricos y bioquímicos, indicando la existencia de una malnutrición proteico-energética cuya severidad aumenta con la progresión de la enfermedad, especialmente en presencia de infección oportunista. Así mismo, se demuestran alteraciones de la composición corporal ya desde estadios iniciales de la enfermedad, aunque con diferente afectación de los compartimentos magro y graso en función del estadio evolutivo, sexo y presencia o ausencia de malabsorción. Los déficit de micronutrientes son prevalentes en individuos con infección por el VIH/SIDA incluso en estadios iniciales de la enfermedad. Las concentraciones plasmáticas de algunos micronutrientes, así como de proteínas viscerales se relacionan con la respuesta inflamatoria, de forma que podrían responder más a la situación de inflamación que al propio estado nutricional, limitando la utilidad de dichos parámetros como marcadores del mismo, especialmente en presencia de infección oportunista. El hipermetabolismo no es un fenómeno constante en el curso de la infección por el VIH/SIDA, siendo el estado metabólico de los sujetos variable con independencia del estadio evolutivo. Por otra parte, el moderado incremento del gasto energético con reposo ajustado, junto al descenso del mismo observado en presencia de pérdida de peso, y la ausencia de correlación entre gasto energético y pérdida ponderal sugieren que la respuesta hipermetabólica puede no ser suficiente para explicar el grado de pérdida de peso y deterioro nutricional observado, especialmetne en estados avanzados de la enfermedad, lo que sugiere la influencia de otros factores, tales como la presencia de malabsorción. La presencia de malabsorción condiciona una mayor alteración del estado nutricional, al tiempo que ejerce un efecto modulador sobre el gasto energético, siendo por tanto, el factor que permitiría explicar el melnor grado de hipermetabolismo observado en nuestros pacientes, especialmente en presencia de infección oportunista. El descenso del gasto energético en reposo observado en presencia de malabsorción indica que los individuos con infección por el VIH/SIDA muestran, en situaciones de déficit energético, una adecuada respuesta metabólica tendente a mantener el balance energético y conservar el peso corporal. Sin embargo, dicho descenso es probablemente insuficiente, lo que generaría un estadio de hipermetabolismo relativo y por tanto, un disbalance entre ingesta calórica y gasto calórico, que conduciría a una progresiva pérdida de peso.

Autor: MARTIN CARBONERO LUZ.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: MEDICINA COMPLUTENSE.

Resumen: A partir de 1996 se ha ido introduciendo en los pacientes VIH+ el Tratamiento Antiretroviral Potente (TAP). Ifsto ha producido una disminución drástica de la morbi-mortalidad en esta. población. Además, enfermedades que con frecuencia aparecen en los pacientes VIH+, como la infección por el virus de la hepatitisC (VHC) están tomando un nuevo protagonismo. Esta tesis está formada por dos partes que evalúan distintos aspectos de la coinfección VIH-VHC. En la primera parte se evaluó el impacto de la hepatopatía crónica (HC) como causa de ingreso hospitalario o muerte en los pacientes infectados por el VIH. Para ello se recogieron todos los informes de alta de los pacientes VIH+ ingresados en el Hospital Carlos III desde enero de 1996 hasta diciembre del 2000. Se evaluaron en total 1336 ingresos que correspondían a 875 pacientes. Se observó que el porcentaje de ingresos por HC en estos pacientes aumentó desde 9,4% en 1996 hasta 16% en el año 2000. El porcentaje de muertes por HC aumentó todavía más, desde 10%en 1996hasta45%en el año 2000.Desde 1997la primeracausade muerte en pacientes VIH+ fue la HC. Tres cuartas partes de-los ingresos o muertes de causa hepática se debieron al VHC. La segunda parte evalúa que factores se relacionan con mayor grado de lesión hepática en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. Se diseñó un estudio retrospectivo multicéntrico europeo que incluyó un total de 914 pacientes. A todos ellos se les había realizado una biopsia hepática en los últimos 10 años. Se observó que 1/3 de los pacientes presentaban fibrosis hepática avanzada o cirrosis en la biopsia, y que este porcentaje aumentaba con la edad (46% en mayores de 40 años). Otros factores relacionados con mayor grado de fibrosis hepática fueron el cop.sumode alcohol y la inmunodepresión (tener menos de 500 linfocitos CD4 en el momento de la biopsia hepática).

Autor: Hidalgo Estévez Alicia María.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: Centro de Biología Molecula "Severo Ochoa".
Centro de realización: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa".

Resumen: La proteína Tat de VIH-1 afecta a la expresión de genes celulares a través de la modulación de la actividad de factores de transcripción. Estudiamos el papel de Tat en la cooperación de los factores de transcripción NFAT (Factor Nuclear de células T Activadas) y AP-1 (Proteína Activadora 1). La expresión de Tat en células T aumentó la transcripción dependiente de un elmento compuesto NFAT/AP-1 independientemente de su capacidad para transactivar el promotor viral. Además, la expresión intracelular de Tat aumentó la unión de los complejos NFAT/AP-1 al promotor de la interleuquina 2. Tat interacciona con NFAT pero no con AP-1, afectando de este modo a la cooperación de ambos factores de transcripción. La expresión transitoria de Tat aumentó la actividad del dominio de transactivación amino-terminal de NFAT, mapeándose esa interacción funcional en los primeros 144 aminoácidos. Tat coopera con las quinasas Cot, PKC-zeta y NIK, con la fosfatasa calcineurina y con el coactivador CBP/p300 en este incremento. Además, las células que expresan establemente Tat presentan menor expresión en superficie del receptor de quimioquinas y correceptor de VIH-1 CXCR4 en presencia de suero fetal bovino, pero la transcripción de dicho receptor. Tat umenta la internalización de CXCR4 en presencia de su ligando SDF-1, modulando así su expresión en células T.

Autor: ARMAND-UGÓN RODRÍGUEZ MERCEDES.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAT DE MEDICINA.
Centro de realización: FUNDACIÓ IRSICAIXA, HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL.

Resumen: Las glicoproteínas gp120 y gp41 del VIH-1 median la entrada del virus a la célula diana al interaccionar con las moléculas celulares que actúan de receptores para el virus. Ambas forman un complejo, siendo gp120 es la subunidad superficial del mismo gp41 la transmembrana. En el inicio de la entrada, gp120 es absorbida a la células, facilitando su interacción posterior con los receptores específicos. En la adsorción de determinadas partículas virales a la célula se ha visto que las moléculas de heparán sulfato juegan un papel atrayente. Las moléculas celulares que a continuación intervienen en la entrada del VIH-1 son principalmente el receptor de tipo inmunoglobulina CD4 y dos correceptores CCR5 o CXCR4, que son receptores celulares de quimiocinas. Interferir en este paso del ciclo viral es un interesante intento en la ampliación de la terapia antirretrovial actual. Previo a su desarrollo para la aplicación clínica, es necesario conocer el modo de acción de un compuesto. El VIH-1 salva las barreras a su replicación debido a su gran variabilidad genética, seleccionándose virus resistentes o menos sensibles a la presión selectiva. Esta presión selectiva puede venir dada por un compuesto inhibidor de la replicación, y el virus seleccionado puede poseer una capacidad replicativa o eficacia biológica distinta que el virus sensible al compuesto. Utilizando distintos métodos, se ha llevado a cabo el estudio del mecanismo de acción de tres compuestos. Dos de ellos de naturaleza peptídica (T-20 y C34) y un tercero de naturaleza polianiónica (ADS-J1). Todos ellos habían sido diseñados para interferir en la función de la gp41 del VHI-1. T-20 es un péptido que se ha desarrollado como fármaco y es el primer inhibidor de la fusión que ha sido aprobado para la aplicación clínica. C34 y ADS-J1 parecían tener su actividad antiviral condicionada por su capacidad de interaccionar con una región de cavidades en gp41 altamente conservada en VIH-1. Esta región en gp41 es una diana farmacológica muy interesante debido a que se ha descrito que determinadas mutaciones en esta región originan virus con una capacidad infecciosa defectiva. Gran parte de las conclusiones de este trabajo se basan en el estudio de virus resistentes que hemos seleccionado in vitro, y hemos visto que las mutaciones que confieren resistencia estos inhibidores se localizan en gp120 o en gp41. Hemos deducido que la potencia inhibidora de T-20 y de C34 está condicionada por residuos localizados en la misma región de gp41. Por otro lado, ADS-J1 mostró ser activo inhibiendo la entrada interfiriendo con la función de gp120 y no con la de gp41. Nuestros resultados indican que ADS-J1 estaría inhibiendo la entrada tanto a nivel de adsorción a la célula como a nivel de interacción con el correceptor. Nos preguntamos qué repercusiones sobre la eficacia biológica de un virus pueden tener la selección de mutaciones de resistencia a compuestos inhibidores de la fusión. AMD3100 es el prototipo de molécula antagonista del receptor CXCR4 que bloquea la entrada los virus que utilizan este correceptor para infectar la célula diana. Partiendo de parejas de virus salvajes y resistentes a AMD-3100, se ha hecho un estudio comparativo de la capacidad replicativa de cada virus. En las tres parejas de virus estudiadas, el virus resistente a AMD3100 mostró tener una menor capacidad replicativa que el virus salvaje. En resumen, el estudio de las mutaciones que confieren resistencia a un compuesto es una herramienta útil para la determinación de la diana molecular del mismo. A pesar de las expectativas iniciales, la región de las cavidades conservadas en gp41 no es indispensable para la inhibición por C34. Tampoco son la diana de ADS-J1. La disminución de la eficacia biológica de los virus resistentes a inhibidores de la fusión aporta un dato positivo a la perspectiva de un aumento de la participación de este tipo de inhibidores en la clínica.

Autor: Bosch Pagès Berta.
Año: 2006.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: Facultad de Medicina.
Centro de realización: Fundació irsiCaixa. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.

Resumen: La transmisión del VIH-1 entre células es uno de los mecanismos más eficientes de diseminación del virus. Los contactos celulares entre células infectadas por el VIH-1 y linfocitos T CD4+ no infectados pueden desencadenar la formación de sincitios, la muerte de la célula diana por apoptosis o la transferencia de antígenos virales a través de la sinapsis virológica. En este trabajo, hemos caracterizado la dinámica del proceso de transferencia de antígenos del VIH-1 entre células T y hemos identificado mecanismos celulares involucrados en este proceso y el destino de los antígenos víricos transferidos. El mecanismo de transferencia del VIH-1 era completamente dependiente de la interacción de la gp120 con el receptor CD4, expresados en la superficie de las células T efectoras infectadas con el VIH-1 y de los linfocitos T CD4+ diana, respectivamente. La ausencia del correceptor adecuado o el bloqueo de los procesos de fusión o de transcripción inversa no evitaron la transferencia de antígenos víricos, sugiriendo que la unión de la gp120 con CD4 era la única etapa del ciclo de replicación del VIH-1 estrictamente necesaria para la transferencia de antígenos del VIH-1 entre células T. En las células diana se observó la polarización del receptor CD4 a la región subcelular donde los antígenos del VIH-1 eran transferidos. Además, un citoesqueleto de actina funcional era necesario para la transferencia de estos antígenos. El análisis con microscopia electrónica de los linfocitos diana mostró la presencia de partículas completas del VIH-1 en vesículas intracelulares, revelando que un proceso endocítico podía participar en la transferencia del VIH-1 entre células T. En este aspecto, se identificó la endocitosis dependiente de clatrina como la ruta endocítica involucrada en este proceso. La mayoría de los antígenos del VIH-1 internalizados en las células diana no colocalizaban con Lamp1, marcador de la ruta lisosomal de degradación, sugiriendo que las partículas víricas internalizadas no eran degradadas en compartimentos Lamp1 positivos. De hecho, los antígenos del VIH-1 capturados eran posteriormente liberados como partículas víricas infecciosas. Utilizando células dendríticas inmaduras infectadas con el VIH-1 como células efectoras, también se observó que la interacción gp120-CD4 era la única etapa estrictamente necesaria para la transferencia de antígenos del VIH-1. En conclusión, este trabajo proporciona nuevos conocimientos del mecanismo de transferencia del VIH-1 entre células y sugiere que los linfocitos T CD4+ pueden comportarse como reservorios transitorios de partículas infecciosas del VIH-1.