QUIMICA FARMACEUTICA

Autor: VIDAL MONTULL DAVID.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA [Más tesis de esta universidad] [www.ub.es].
Centro de lectura: FACULTAT DE QUÍMICA.
Centro de realización: UNIVERSITAT DE BARCELONA.

Resumen: El descubrimiento y desarrollo de fármacos es un proceso interdisciplinario y costoso, tanto en términos económicos como temporales, en el cual las compañías farmacéuticas pueden invertir, de media, 880 millones de dólares y 15 años en investigación, hasta que un fármaco consigue entrar en el mercado. En este contexto, las metodologías computacionales pueden ofrecer algunas ventajas significativa disminuyendo en 130 millones de dólares y 0,8 años de media, el coste del proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos. Los métodos LINGO son metodologías de análisis computacional altamente eficientes basadas en el análisis de los códigos SMILES, una representación molecular textual altamente comprimida, que basada en el uso de mucha información implícita contienen la misma información que cualquier otra representación basada en una tabla de conectividad. Los métodos LINGO, están basados en un protocolo de fragmentación de los códigos SMILES, que ha permitido el desarrollo de un método de análisis de la similitud intermolecular, LINGOsim, que permite realizar 75.000 comparaciones por segundo. De la misma manera, los métodos LINGO han permitido el generación de modelos QSRP, denominados LINGO-QSPR, para la predicción de propiedades moleculares, como logP, logS o la PSA, que permite el procesado de más de 120.000 moléculas por segundo. La exactitud de estos modelos es comparable a la de los mejores métodos existentes en la actualidad, pero su velocidad de cálculo los supera, en muchos casos, en más de dos órdenes de magnitud. Por otra parte, se ha desarrollado un protocolo automatizado para el uso práctico del programa de docking Autodock 3.0. Este protocolo incluye gran variedad de programas, tanto desarrollados en nuestro grupo como comerciales, que se encargan de llevar acabo de manera automatizada todas las tareas necesarias, generación de la estructura 3D de los ligandos, realización de los cálculos y análisis de los mismos. Por tanto, debido a su completa automatización, este protocolo abre las puertas al análisis, mediante un programa de docking, de grandes cantidades de moléculas. El desarrollo de los métodos LINGO y el diseño de un protocolo automatizado de docking, ha permitido el diseño de un algoritmo integrado de cribado virtual que combina el uso de métodos de docking, Autodock 3.0, y de similitud molecular, LINGOsim. Este algoritmo, que ha sido bautizado con el nombre de MPA (Massive Processing Algorithm) ha mostrado su eficiencia en el análisis de grandes bases de datos, siendo capaz de identificar el 60% de las moléculas más prometedoras de una base de datos de más de 900.000 moléculas, habiendo realizado docking sobre solo 60.000 de ellas, es decir el 6.6% de la base de datos. La integración de todas estas herramientas ha conducido al desarrollo de un protocolo de cribado virtual que sido validado experimentalmente en un proyecto de descubrimiento de inhibidores de una proteína tirosina fosfatas de bajo peso molecular (ImwPTP).