QUIMICA ORGANICA, 2

Autor: RODRÍGUEZ ACEBES RAQUEL.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS , UCM.

Resumen: RESUMEN: En el presente trabajo hemos planteado procedimientos sencillos y flexibles que dan acceso a diferentes estructuras fusionadas y espiránicas a partir de 13-lactamasy oxindoles utilizando una misma aproximación sintética, consistente en procesos de adición nucleófila al grupo carbonilo y la posterior ciclación de los aductos resultantes. Asi, se han estudiado las reacciones de alilación, bromoalilación, propargilación, alenilación y butadienilación de 2,3-azetidindionas, 4-oxoazetidin-2- carbaldehídos y 2,3-indolindionas. Estos procesos han sido promovidos por metales en medio acuoso y se ha logrado que ocurran de forma regio- y esteroselectiva en condiciones óptimas. De este modo se ha extendido la metodología desarrollada previamente en nuestro grupo de trabajo para 13- lactamas. Los alcoholes bromohomoalilicos alquenilsustituidos se han utilizado posteriormente para sintetizar de forma estereoselectiva sistemas B-lactámicos biciclicos altamente funcionalizados a través de reacciones de cielación radicalaria o acoplamiento intramolecular de Heck. Se han preparado compuestos espiránicos unidos a estructuras oxindólicas o B-lactámicasde forma estereoselectiva con gran variabilidad estructural a partir de los alcoholes insaturados procedentes de 3-oxo-B-lactamase isatinas. Para ello se han llevado a cabo reacciones de metátesis con cierre de anillo, cielaciones de Heck y procesos de ciclación intramolecular de a-alenoles en presencia de metales de transición. Se ha desarrollado, asimismo, una nueva secuencia de reacciones dominó de espirocielación de alenoles/acoplamiento cruzado de tipo Heck, Sonogashira o Suzuki.También se ha llevado a cabo el auto-acoplamiento de alquinil-B-lactamas por reacción de Eglinton, utilizando a continuación las bis-azetidinonas resultantes para preparar bis-B-aminoésteres conformacionalmente restringidos por hidrólisis selectiva del enlace amidico del anillo Beta-lactámico.

Autor: LOPEZ GARCIA MONICA.
Año: 2004.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: Se ha demostrado en los últimos años que el empleo de bioctalizadores en síntesis orgánica, constituye una alternativa de extraordinaria importancia a la catálisis química convencional, especialmente para la preparación de compuestos enantioméricamente puros. En esta memoria, estructurada en tres capítulos, se ha llevado a cabo la resolución y desimetrización de distintos compuestos difuncionales a través de reacciones enzimáticas de acilación, aminólisis y amonólisis. Además, se describe la aplicación de algunos de los productos quirales obtenidos en la síntesis de compuestos de interés biológico. CAPÍTULO 1 Se desarrolla una síntesis quimioenzimática altamente eficaz de indanos 1,3-difuncionalizados enantiopuros. Los correspondientes cis y trans aminoalcoholes N-protegidos se resuelven mediante acilación enzimática utilizando CALB como biocatalizador. Con esta metodología se pueden obtener todos los posibles isómeros de forma enantiopura y con muy buenos rendimientos. La utilidad de estos compuestos se muestra mediante la preparación de cis y trans indano-1,3-diaminas ortogonalmente protegidas, a través de una reacción de Mitsunobu. La inversión total de la configuración durante la reacción de Mitsunobu se demuestra mediante la combinación de técnicas de RMN y modelización molecular. La utilidad y versatilidad de la estrategia se pone de manifiesto finalmente con la desprotección selectiva de cada grupo de amino en condiciones suaves de reacción y con altos rendimientos. CAPÍTULO 2 Se estudia la desimetrización de distintos glutaratos proquirales mediante aminólisis y amonólisis enzimática, siendo de nuevola CALV el biocatalizador más eficaz. Independientemente de la estructura del sustrato, la lipasa muestra preferencia hacia el grupo pro-R del mismo, obteniéndose siempre los amidoéstres de configuración S. En ningún caso se ha detectado la formación de diamidas. Sin embargo, los excesos enantioméricos y los rendimientos dependen en gran medida de la polaridad del grupo en la posición 3 del diéster de partida. CAPÍTULO 3 Se describe una nueva síntesis quimioenzimática del ácido (R)-3,4-diaminobutanoico. Este proceso incluye como etapa clave el reordenamiento de Hofmann del amidoéster obtenido en la amonólisis enximática del 3-(bencilamino)glutarato de dimetilo. Etapas simples de protección-desprotección permiten también la preparación de un derivado ortogonalmente protegido, el ácido (R)-4-(N-Boc)-3-(N-Fmoc)diaminobutanoico. Además, se ha demostrado la aplicación de este derivado en la síntesis de péptidos en fase sólida, en concreto, en la preparación de nuevos aza-miméticos RGD con potencial actividad terapéutica. Parte de los resultados obtenidos en este trabajo se encuentran recogidos en la siguientes publicaciones: "Synthesis of (R)-3,4-diaminobutanoic acid by desymmetrization of dimethyl 3-(benzylamino)glutarate through enzymatic ammonolysis" M. López-García, I.Alfonso, V.Gotor J.Org. Chem 2003,68 648. "Desymmetrization of dimethyl 3-substituted glutarates through enzymatica ammonolysis and aminolysis reactions" M. López-García, I.Alfonso, V. Gotor Tetrahedron: Asymmetry 2003,14,603. "Síntesis quimioenzimática de (+) y (-)-cis, (+) y 8-)-trans-3-(N-benciloxicarbonilamino) indan-1-ol, (+)-cis-1-(N-benceno-1,2-dicarbonil)amino-3-(N-benciloxicarbonil)aminoindano, (+) y (-)-trans-1-(N-benceno-1,2-dicarbonil)amino-3-(N-benciloxicarbonil)aminoindano" M. López-García, I.Alfonso, V.Gotor P2000302536. "Hyghly efficient biocatalytic resolution of cis and trans-3aminoindan-1-ol. Syntheses of enantiopure orthogonally protected cis and trans-indane-1,3-diamine" M. López-García, I. Alfonso, V.Gotor Chem.Eur.J. 2004, 10, 1. "Chemoenzymatic approach to a (R)-3,4-diaminobutanoic acid derivative with a suitable orthogonal protection for solid phase peptide synthesis" M. López-García, I. Alfonso, V.Gotor Letters in Organic Chemistry 2004, 1, 254.

Autor: LEVY LAURA MARIANA.
Año: 2004.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: De los biocatalizadores utilizados en síntesis orgánica, las lipasas son los enzimas más eficaces para la resolución de mezclas racémicas. A través de procesos enzimáticos de hidrólisis, esterificación, transerificación, transesterificación o aminólisis, es posible preparar alcoholes, ácidos, éteres o aminas enantiopuras. En los últimos años la resolución enzimática de alcoholes con lipasas en disolvente orgánicos, ha demostrado ser el proceso más popular para la preparación de alcoholes con estructuras variadas y con una alta pureza óptica. En esta Memoria, estructurada en tres capítulos, se describe la obtención de tres tipos diferentes de sintones quirales, utilizando lipasas en disolventes orgánicos a través d procesos de transesterificación. Además, en algunos casos se ha realizado un estudio sistemático sobrelos diferentes parámetros que influyen en este tipo de procesos. El primer capítulo se ha dividió en dos parte, en la primera se ha estudiado la resolución vía O-acetilación enzimática de cis y trans-beta-hidroxiesteres cíclicos de 5 a 7 miembros utilizando las lipasas de Cándida antarctiva A y B, habiendo obtenido excelentes enantioselectividades en todos los casos, lo que ha permitido aislar los doce posibles eesteroisómeros de forma enantiopura y con altos rendimientos. En la segunda parte se ha llevado a cabo un estudios más detallado de la resolución enzimática de cis y trans-beta-hidroxiesteres cíclicos haciendo uso de la modernización molecular. Los resultados de este estudio mostraron que la conformación preferencial adoptada por los alcoholes cíclicos de partida, es uno de los factores más determinantes de la reactividad de éstos, frente a acilación catalizada por la CAL-B. En el segundo capítulo, se ha extendido la metodología desarrollada en el anterior apartado, aplicándola a la resolución de beta-hidroxinitrilos cíclicos, alfa,alfa-disustituidos de 5 y 6 miembros a través d una reacción de O-acetilación enzimática, obteniendo nuevamente excelentes enantioselectividades y rendimientos, en este proceso se debe destacar que se obtiene quiralidad sobre un centro estereogénico cuaternario. A su vez, un estudio de diferentes reductores, han podido ser sintetizados estos sustratos de forma diastereoselectiva. Mediante cálculos conformacionales de los ciclos estudiados se ha podido explicar cualitativamente las diferencias en la reactividad exhibida por la CAL-B en la acilación de estos compuestos. Finalmente, en el tercer capítulo, se ha llevado a cabo la resolución de cis y trans-3-aminociclohexanoles cíclicos N-protegidos. La modificaicón de ciertos parámetros de reacción, como el disolvente, el tipo biocatalizador y el grupo N-protector, ha hecho posible el aislamiento de estos compuestos con altas enantioselectividades y rendimientos. Asimismo, se ha estudiado la influencia del grupo N-protector y delas conformaciones adoptadas por estos sustratos, pudiéndose llegar a una explicación cualitativa de los distintos resultados obtenidos.

Autor: CORTÉS BAREA NURIA.
Año: 2004.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE BARCELONA. FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: El interés principal de la tesis se centra en la utilización de las técnicas combinatorias para diseñar y sintetizar una quimioteca de peptoides. Los peptoides son un tipo de peptidomiméticos cuya estructura general está basada en un esqueleto de glicinas N-sustituídas. Su estructura es muy apropiada para poder aplicar la estrategia combinatoria del rastreo posicional para su síntesis en fase sólida. Estos compuestos tienen una gran interés en el área biomédica. Así pues, el cribado de la quimioteca de peptoides frente a diferentes dianas biológicas de interés terapéutico ha llevado a la identificación de dos potentes neutrilizadores del fenotipo de MDR en el área del cáncer, así como de dos potentes inhibidores de LPS en el área del shock séptico. Estos compuestos han representado un punto de partida para la optimización de sus estructuras para diseñar nuevos compuestos que presenten mayor actividad y selectividad frente a sus dianas. Por otra parte, se ha llevado a cabo la optimización de un proceso para obtener peptoides con un extremo carboxílico terminal (peptoides ácidos) con el objetivo de poder acoplar este tipo de compuestos a soportes sólidos tales como columnas de se farosa o agarosa, así como para poder biotinilizarlos y acoplarlos a columnas de agarosa con adivina. Con este tipo de columnas con el peptoide inmobilziado se ha utilizado la técnica de la cromatografía de afinidad para identificar las dianas potenciales de un peptoide de un extracto proteico que contenía proteínas de diferentes naturaleza. El estudio para obtener peptoides ácidos ha conllevado al planteamiento de dos nuevas quimiotecas basadas en una estructura general de peptoides dímeros y de peptoides dímeros-cíclicos, que se realizará en un futuro próximo en nuestro de investigación. Este tipo de moléculas pueden ser muy interesantes en estudios de interacción proteína-proteína.

Autor: VILA PERELLÓ MIGUEL.
Año: 2004.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAT DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA-UNIVERSIDAD DE BARCELONA.

Resumen: El alarmante aumento del número de patógenos resistentes a uno o varios antibióticos es uno de los mayores problemas sanitarios de la actualidad. Los péptidos antimicrobianos, genéticamente codificados y constituyentes de los sistemas de inmunidad innata de la mayor parte de seres vivos se han postulado durante los últimos años como una alternativa plausible a los antibióticos clásicos. Estas esperanzas se basan en su particular mecanismo de acción que los hace menos propensos a dar lugar a cepas resistentes. En esta tesis se han llevado a cabo estudios de relaciones de estructura actividad sobre dos péptidos antimicrobianos de origen vegetal ricos en cisteína: la tionina de Pyrularia pubera (PpTH) y la heveina como miembros representativos de los péptidos activos contra membranas y los que interaccionan con quitina respectivamente. Las tioninas son las primeras familias de péptidos antimicrobianos para los que se describió actividad in vitro contra patógenos y se postuló que jugaban un papel en el sistema de defensa de las plantas. En este trabajo se han desarrollado estrategias sintéticas basadas en las síntesis de péptidos en fase sólida y el plegamiento oxidativo para obtener con buenos rendimientos PpTH, un péptido de 47 amino ácidos y 4 puentes disulfuro. También se ha desarrollado un método para la caracterización de la conectividad entre las Cys en esta familia de péptidos basado en reducciones parciales y cianilaciones. Los estudios de estructura actividad han permitido definir el motivo estructural de la doble hélice antiparalela central de PpTH como el responsable de su actividad. Finalmente se han utilizado cada una de las dos hélices que constituyen este motivo estructural para desarrollar nuevos agentes antimicrobianas mediante la introducción de un puente disulfuro no-nativo para estabilizar la conformación activa, estos péptidos mínimos exhiben una potente actividad antimicrobiana comparable a la de la tionina nativa. La disección estructural de la herveina se ha realizado partiendo de la estructura tridimensional de su complejo con quitooligosacridos según la cual la región C-terminal del péptido no está directamente involucrada en el proceso de reconocimiento. Además, se han descrito péptidos de la familia de la heveina con reconocida actividad fungicida que carecen de este extremo C-terminal, teniendo todo esto en cuenta decidimos sintetizar un péptido mínimo correspondiente al extremo N-terminal de la heveina (HEV32) para evaluar su afinidad hacia quitooligosacáridos. Los estudios estructurales y de afinidad mediante RMN demuestran que HEV32 reconoce de forma prácticamente idéntica a la de heveina a quitooligosacáridos y que puede ser considerado como un dominio estructural y funcionalmente autónomo. Finalmente y dado el gran interés actual en el desarrollo de métodos adecuados para el estudio de interacciones proteína-carbohidrato hemos desarrollado una nueva aproximación para la inmovilización de azúcares en superficies sólida y hemos demostrado su utilidad para estudiar la interacción de lectinas con quitooligosacáridos utilizando la resonancia de plasmón superficial (SPR).

Autor: MOLINOS GÓMEZ ALBERTO DOMINGO.
Año: 2004.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAT DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAT DE QUÍMICA.

Resumen: Se han desarrollado una serie de metodologías sintéticas para la obtención de nuevos cromóforos orgánicos con propiedades ópticas no lineales, basados en acridinas asimétricamente sustituidas. Se han determinado sus propiedades de generación de segundo harmónico de una radiación incidente, y se ha podido demostrar la eficiencia de las moléculas sintetizadas, en particular la idoneidad del uso de 6-(2-aminobenzotiazolil)-2-nitroacridinas, debido al incremento en la eficiencia de generación de segundo armónico por el efecto positivo que provoca el equilibrio tautomérico. Se han sintetizado de igual manera sistemas azacorona-acridina ONL y se han determinado las posibilidades de modulación de las propiedades ópticas de estas moléculas por la complejación de diferentes metales: se han realizado por otra parte aproximaciones a la síntesis de sistemas poliméricos por la complejación con metales de coordinación octaédrica. Por otra parte, se ha desarrollado un método eficiente para el enlace de cromóforos ONL, entre ellos análogos a los cromóforos antes descritos añadiendo una funcionalidad lateral, a la superficie de microesferas poliméricas que forman parte de una emulsión, la cual es suscpetible de formar un sistema cristalino coloida, con comportamiento de cristal fotónico. Con este método se han mejorado las eficiencias de generación de armónicos de una radiación incidente de este tipo de cristales fotónicos en más de tres órdenes de magnitud respecto a los sistemas análogos descritos hasta el momento. Por último, se han realizado aproximaciones a la síntesis de radicales orgánicos estables con moléculas de alta capacidad de generación de estados de transferencia de carga, como acridinas o benzotiazoles, con el objeto de obtener sistemas orgánicos macroscópicos con propiedades ferromagnéticas.

Autor: JONH JAIRO MÉNDEZ ARTEAGA.
Año: 2004.
Universidad: LLEIDA.
Centro de lectura: UNIVERSITAT DE LLEIDA.
Centro de realización: UNIVERSITAT DE LLEIDA.

Resumen: Los biocatalizadores, tanto enzimas aisladas como células enteras (resting cells), son conocidos por su eficiencia como biocatalizadores de procesos químicos. Sus propiedades de regio- y estereoselectividad así como su aplicación en solventes orgánicos han hecho de ellos herramientas importantes en síntesis orgánica. Diversas aplicaciones en diferentes áreas del sector productivo muestran su importancia y potencial en la industria alimentaria, petroquímica y fármaco-química. El tema central de estudio de la presente tesis ha sido la aplicación de un biocatalizador, obtenido a partir de una cepa de Rhizopous oryzae, a la preparación de derivados de polioles. Para ello se ha procedido en primer lugar a determinar un conjunto de parámetros cinéticos básicos de este biocatalizador. Posteriormente se ha aplicado el mismo a la transformación de traicilglicéridos y de ésteres de clorohidrinas. La transformación de traicilglicéridos se ha estudiado directamente sobre diferentes materiales oleaginosos. Por su parte, la transformación de ésteres de clorohidritnas ha permitido la preparación de (R)-4-cloro-2-butanol con un ee del 98%. La preparación de estos ésteres de clorohidrina se ha llevado a cabo mediante una reacción con clorotrimetilsilano, reacción desarrollada en los laboratorios de química de la Universidad de Lleida, y sobre la que está tesis también presenta nuevos datos que parecen confirmar el mecanismo en su día propuesto

Autor: GUTIERREZ RODRÍGUEZ MARTA.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CC. QUÍMICAS.
Centro de realización: FACULTAD CC. QUÍMICAS.

Resumen: Esta tesis se encuadra en el campo de la Química Médica, y plantea la utilización de estructuras espirolactámicas [4.4], miméticas de los giros beta tipo II de la estructura secundaria de péptidos, para la restricción conformacional y el estudio de l as conformaciones bioactivas de los depsipéptidos antitumorales aplidina y tamandarina A y del tripéptido neuroprotector Gly-Pro-Gly (GPE), como una primera etapa hacia el diseño de miméticos con propiedades farmacocinéticas adecuadas. Para la conservación de los objetivos se ha llevado a cabo la síntesis optimizada de las nuevas estructuras espirolactámicas y su posterior inserción en la secuencia de cada uno de los péptidos objetivo, utilizando para ello metodologías de síntesis orgánica y de síntesis de péptidos en disolución. A continuación, se ha llevado a cabo el análisis conformacional de los compuestos más significativos de cada una de las familias de los análogos peptídicos objetivo, mediante técnicas de RMN y modelización molecular. Por último, se ha determinado la actividad citotóxica de los nuevos análogos de didemninas sintetizados y la actividad neuroprotectora in vitro de los análogos de GPE. En cada caso, de la correlación de los resultados biológicos con los del análisis conformacional se han extraído conclusiones relativas a las conformaciones bioactivas de los péptidos naturales modelo.

Autor: RODRÍGUEZ RANERA CAROLINA.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CC. QUÍMICAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CC. QUÍMICAS. UNIV. COMPLUTENSE.

Resumen: El presente trabajo ha pretendido contribuir al desarrollo de nuevas metodologías sintéticas para la preparación de sistemas beta-lactámicos bicíclicos y policíclicos estructuralmente novedosos. Para ello, se han estudiado diferentes estrategias que combinan reacciones carbonil-énicas con procesos de cicloadición de Diels-Alder, en ambos ca esos en sus variantes inter- e intramoleculares. Asimismo, en algunos casos, se ha utilizado la metodología de radicales libres para acceder a beta-lactamas fusionadas a anillos de ocho y nueve eslabones. Por otra parte, como aportación a la estrategia del sintón beta-lactámico, se han utilizado diferentes 2-azetidinonas funcionalizadas para la síntesis de tetrahidroazocinonas, productos nitrogenados de interés sintético y biológico. La presente Memoria se ha estructurado en cinco Capítulos. En el Capítulo I se hace una revisión general de los principales antibióticos beta-lactámicos y sus métodos de síntesis más significativos, así como de las aplicaciones más relevantes de las 2-azetidionona en el campo de la Síntesis Orgánica. En los Capítulos II, III y IV se describe la utilización de las 2-azetidinonas como bloques de construcción molecular en síntesis asimétrica de diferentes compuestos nitrogenados de interés biológico, como son alcoholes homoalílicos monolactámicos, derivados de carbacefam funcionalizados y beta-lactamas tricíclicas y te tracíclicas de estructura no convencional. Por último, en el Capítulo IV se aborda la preparación de tetrahidroazocinonas funiconalizadas por transposición de Cope de 3,4-dialquenil-2-azetidinonas, que representa el primer ejemplo de esta reacción en el cual el enlace C3-C4 del núcleo beta-lactámico es el enlace central del sistema 1,5-hexadiénico.

Autor: DIAZ OLTRA SANTIAGO.
Año: 2004.
Universidad: JAUME I DE CASTELLON.
Centro de lectura: E.S. TECNOLOGIA Y CIENCIAS EXPERIMENTALES.
Centro de realización: E.S. TECNOLOGIA Y CIENCIAS EXPERIMENTALES.

Resumen: A partir de dos cetonas quirales derivadas del carbohidrato (S)-eritrulosa, una alfa-sililoxicetona y una etilcetona, se ha estudiado la adición de sus respectivos enolatos de boro a una serie de aldehídos alfa-quirales (separados en dos grupos, alfa-metilaldehídos y alfa-alcoxialdehídos). Los resultados obtenidos fueron equivalentes con las dos cetonas quirales, las adiciones aldólicas fueron totalmente diastereoselectivas con los dos enantiomeros de los alfa-metilaldehídos, aumentando así la utilidad sintética de esta metodología, y fueron totalmente diastereoselectivas con solo uno de los dos enantiómeros (el S) de los alfa-alcoxialdehídos, siendo la adición a los alfa-alcoxialdehídos de configuración R poco diastereoselectiva y dando opciones a pautas de descomposición. La adición del Z-enolato de boro de la alfa-sililoxicetona a un alfa-alcoxialdehído de configuración S se ha utilizado para llevar a cabo la síntesis total y estereoselectiva de la lactona de origen natural (+)-anamarina. Además se ha utilizado la adición del Z-enolato de boro de la etilcetona a un alfa-metilaldehído para sintetizar el fragmento C1-C9 del sorafeno A, un macrólido con una potente actividad antifúngica.

Autor: DIEGUEZ VAZQUEZ ALEJANDRO.
Año: 2004.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Autor: SUAREZ ALVAREZ JOSE RAMON.
Año: 2004.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Autor: JIMENEZ GONZALEZ LETICIA.
Año: 2004.
Universidad: ALMERÍA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE ALMERIA.

Resumen: Los pterocarpanos, compuestos naturales de tipo isoflavonoide , se caracterizan por presentar propiedades biológicas interesantes. Destacan por su marcada actividad fitoalexínica , aunque actualmente su campo de acción se ha ampliado a otro tipo importante de actividades (antitumoral , antiviral, antiparstaria o como antídoto contra el veneno de serpientes). En la presente tesis doctoral se ha puesto a punto a una nueva estrategia para la síntesis , de forma convergente y diastereoselectiva , de este tipo de compuestos . El planteamiento sintético diseñado consta básicamente de dos pasos clave. La formación de benzoxasilepinas por metátesis intramolecular de olefinas y la posterior obtención del anillo de dihidrobenzofurano por reacción de Sakurai modificada. Finalmente , la formación del esqueleto de pterocarpano se lleva a cabo por ciclación bajo las condiciones de reacción de Mitsunobu. Dicho método consta de 8 etapas de reacción y presenta un rendimiento global del 11-16% , a partir de productos comerciales sencillos. Por último ,se ha realizado una primera aproximación a la síntesis enantioselectiva de pterocarpanos mediante el estudio de Sakurai en su versión asimétrica.

Autor: SANCHIS MARTÍNEZ JOAQUÍN.
Año: 2004.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: Sala de Grados Facultad de Farmacia.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA. UNIVERSIDAD DE VALENCIA (ESTUDI GENERAL).

Resumen: El objetivo de esta tesis doctoral era la síntesis de compuestos que presentasen propiedades interesantes como ligandos con capacidad de reconocimiento y complejación selectiva de metales de transición tóxicos. Se han conseguido sintetizar tres grandes familias de compuestos aza-podandos derivados de 2,2'-bis(aminocarbonil)-4,4'-dinitrobifenilo, 2,2'-bis(aminocarbonil)-4, 4'-bis(dimetilamino)-bifenilo y 2,2'-bis(aminometilen)-4,4'-bis(dimetilamino)-bifenilo. También se han sintetizado una serie de ligandos estructuralmente similares a los podandos anteriores, pero conteniendo azacoronas, y otra serie de ligandos similares pero sin ningún grupo funcional adicional en las cadenas. Estos últimos fueron preparados para ser usados como compuestos patrón en los estudios de fluorescencia. Los compuestos obtenidos, pueden separarse en 3 grandes series. La serie I es la de las diamidas que poseen grupos nitro en las posiciones 4,4'. Estos compuestos se preparan a partir del ácido difénico y las aminas adecuadas para cada caso según una reacción de formación de amidas de tipo Schotten-Baumann. La serie II, se sintetiza a partir de la reducción de los grupos nitro a dimetilamino, mediante una reducción con hidrógeno y un catalizador de paladio en presencia de formaldehído. Finalmente, la reducción de la amida con diborano y THF, lleva a la obtención de la serie III de productos. Posteriormente, se estudió el comportamiento de estos ligandos como sensores de cationes y aniones. En este sentido, la emisión de fluorescencia, ha demostrado ser una propiedad muy efectiva para dicho fin. La serie I de ligandos posee dos grupos nitro por molécula, lo que amortigua la emisión de fluorescencia, por lo que este estudio no se pudo llevar a cabo sobre ellos. En su lugar, se comprobó la efectividad como transportador de cationes entre dos disoluciones acuosas a través de una membrana de cloroformo. Concretamente, el ligando 2,2'-bis(1-aza-18-corona-6-carbonil)-4, 4'-dinitrobifenilo (10), demostró tener mucha afinidad por el Na+ (mayor que con el K+ como se hubiera esperado a priori) y como hecho relevante, un elevado y anómalo transporte de Li+, Cs+, Mg2+, y Ba2+. La presencia de dos coronas en la misma molécula, crea un espacio hidrofílico en el interior del complejo supramolecular que permite rodear completamente a un catión demasiado grande para una sola corona. Además, 10 ha demostrado ser un buen interruptor redox capaz de tomar un Cd2+ o Zn2+ en su forma reducida y cederlo en la oxidada. Los compuestos de las series II y II sí que poseen una marcada fluorescencia. Así pues han sido caracterizados fotofísicamente, midiéndose su rendimiento cuántico y el tiempo de vida media. Se ha estudiado su comportamiento en presencia de Zn2+, Cd2+, Cu2+, Pb2+ y Ni2+. Muchas son las conclusiones que se han extraído de estos estudios. Por ejemplo, el compuesto 2, 2'-bis(1-aza-18-corona-6-carbonil)-4,4'-(dimetilamino)-bifenilo (11) experimenta un marcado amortiguamiento de la fluorescencia en presencia de Zn2+ y no en presencia de Cd2+. Además es capaz de discriminar Zn2+ en presencia de Cd2+, lo cual hace pensar en él como un buen ejemplo de sensor químico. Estas conclusiones han sido apoyadas por un amplio estudio en RMN, del que se derivan muchos resultados que apuntan en la misma dirección. El compuesto 2,2'-bis(1-aza-18-corona-6-metilen)-4,4'-(dimetilamino)-bifenilo (12) presenta un incremento de fluorescencia para cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos, mientras que su fluorescencia se ve amortiguada en presencia de Zn2+ o Cd2+. También se ha estudiado el comportamiento fluorescente de los compuestos podandos. Se ha comprobado que en este tipo de compuestos, la fluorescencia viene intensamente influenciada por el valor del ángulo dihedro entre los anillos de bifenilo. Así, se ve amortiguada si se establece un enlace de hidrógeno intramolecular (entre el grupo carbonilo en la serie II y lo 8 s grupos 645 amino de las cadenas, por ejemplo). La existencia de dicho puente de hidrógeno se ha confirmado experimentalmente gracias a la resolución por difracción de rayos X de un monocristal obtenido con el compuesto 1 en presencia de HgI2. Aunque el compuesto 1 cuenta con grupos nitro en lugar de dimetilamino, la semejanza estructural con los compuestos podandos de la serie II hace que sea posible extrapolar este resultado. Finalmente, los compuestos de la serie III han sido probados en presencia de aniones (F-, Cl-, B-, HSO4-, H2PO3-, NO3-). Contrariamente a lo que ocurre en la bibliografía, en medio ácido, en el cual la fluorescencia de los compuestos de la serie III está amortiguada, una introducción de los aniones (sobre todo del anión fluoruro), tiene el efecto de recuperar la fluorescencia e incluso muchas veces, el incremento da como resultado una fluorescencia incluso mayor que la inicial en medio neutro.

Autor: TORTOSA MANZANARES MARIOLA.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE BIOLOGÍA.
Centro de realización: INSTITUTO DE QUÍMICA ORGÁNICA . CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS.

Resumen: A lo largo de las dos últimas décadas la utilización de sulfóxidos enantioméricamente puros en síntesis asimétrica ha experimentado un crecimiento exponencial, convirtiendo al grupo sulfinilo en uno de los auxiliares quirales más eficaces y versátiles para la formación stereocontrolada de enlaces C-C y C-X. Dentro de los distintos tipos de compuestossulfinílicos, los sulfóxidos ,alfa-beta insaturados constituyen uno de los grupos más utilizados en síntesis asimétrica. En esta tesis doctoral se han utilizado sulfóxidos como auxiliares quirales en distintos procesos siguiendo siempre un objetivo común: e[ desarrollo de nuevos métodos de síntesis asimétrica que permitan la participación del grupo sulfinilo en posteriores transformaciones diastereoselectivas. En el capítulo 2 de la tesis se describen con detalle las transposiciones de Claisen de sulfinil acrilatos y otros alil-sulfinil vinil éteres. En el proceso se obtienen aldehídos y cetonas ,con uno o dos nuevos centros quirales y además se regenera la unidad de vinil sulfóxido. En muchos casos el sulfóxido permite llevar a cabo la reacción a temperaturas no muy elevadas y en tiempos relativamente cortos sin utilizar ningún tipo de catalizador. Se ha demostrado que en los Z-sulfinil acrílatos el sustituyente en C-5 es capaz de invertir el curso estereoquímico, forzando al sustituyente alilico a ocupar una disposición pseudoaxial en un estado de transición tipo silla. Cabe destacar que esta inversión es muy poco frecuente y sólo existen dos precedentes en la bibliografía. En el capítulo 3 se ha desarrollado un método de síntesis enantioselectiva de hidroxi 2-sulfinil dienos a partir de sulfinil c[orhidrinas. La combinación de una metalación estereoselectiva dirigida por el grupo sulfinilo seguida de la eliminación sin del oxirano permite controlar la geometría del nuevo doble enlace trisustituido en e[ dieno generado. A continuación se ha estudiado la reactivídad Diels-Alder de hidroxi 2- y 3-sulfinil dienos demostrándose que el sulfóxido controla en todos los casos la selectividad -facial de la cicloadición. Con la introducción del sustituyente 2-metoxi-1-naftilo en el azufre se ha observado un aumento de reactividad y selectividad en muchos de los ejemplos estudiados. Por último en este capítulo se han descrito los primeros ejemplos de Diels-Alder intrarTlOlecular de sulfinil dieninos. La presencia del sulfóxido en el dieno permite llevar a cabo la reacción con alquinos no activados en condiciones muy suaves, en comparación con las elevadas temperaturas requeridas en sistemas análogos sin el grupo sulfinilo, que a menudo limitan su uso en síntesis orgánica. La metodologia desarrollada permite la obtención de carbo- y heterociclos, nitrogenados y oxigenados, 5/6 y 6/6 en condicioQes muy suaves, con buenos rendimientos y dias tereoselectividad es elevadas. En el último capítulo se ha desarrollado un nuevo método de síntesis de dihidropiranos enantioméricamente puros a partir de hidroxi 3-sulfinil dienos. En el proceso se generan 2 nuevos centros quirales a través de un proceso de ciclación intramolecular, promovida por base y dirigida por el grupo sulfinilo. La generalidad del proceso ha sido demostrada con cambios en la geometría del dieno de partida así como en el grado de sustitución obteniéndose en todos los casos excesos diastereoméricos elevados. Con este estudio se ha demostrado que a partir de los sulfinildihidropiranos, mediante transformaciones sintéticas sencillas se puede acceder a tetra- y dihidropiranos diferentemente funcionalizados, abriendo posibles rutas a objetivos sintéticos concretos como la ( )-Disiherbaina.

Autor: GARCIA CALVO NOELIA.
Año: 2004.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA.

Resumen: En la presente memoria, a partir de ácido ent-halímico (componente mayoritario de Halimium viscosum, Villarino de los Aires), se describe la síntesis del producto natural chettaphanin I, se realiza una aproximación sintética a triterpenos degradados de esqueleto picrasano y se lleva a cabo la síntesis del diterpeno-alcaloide ent-agelasina C. El chettaphanin I es el primer producto natural de esqueleto de ent-halimano conocido, aislado de Adenochlaena siamensis, planta utilizada en medicina tradicional. Estructuralmente es un furanoditerpeno con varias funciones oxigenadas lo que le hace muy interesante desde el punto de vista sintético. Su síntesis ha permitido corroborar su estructura y establecer su configuración absoluta. El interés de los quassinoides de esqueleto picrasano es bien conocido debido a la amplia gama de actividades biológicas que presentan. En la aproximación sintética realizada de estos compuestos, el sistema bicíclico del ácido ent-halímico se incorpora como parte BC de un sistema tricíclico ABC. Para la construcción del anillo A se han estudiado dos rutas alternativas, según sea la posición C-3 nucleófila o electrófila. Después de una ciclación mediante condensación aldólica intramolecular, se consigue el sistema tricíclico. Además se ha abierto una nueva vía para llegar, en el futuro a la formación del anillo D obteniéndose por tanto el sistema ABCD de los picrasanos. Agelasina C y epi-agelasina C son diterpeno-alcaloides de origen marino que presentan diferentes actividades biológicas: antimicrobiales, inhibidores de la enzima Na,K-ATPasa y antiadherentes. La síntesis de ent-agelasina C, a partir de ácido ent-halímico y adenina ha permitido corregir las estructuras propuestas para dichos productos naturales. Por comparación de las propiedades físicas y espectroscópicas del producto de síntesis con las de los productos naturales, se ha llegado a establecer la estructura y configuración absoluta de agelasina C que es enantiómera del producto sintetizado en este trabajo (ent-agelasina C), mientras que para epi-agelasina C se propone la estructura de 17-epi-ent-agelasina C.

Autor: FERNÁNDEZ FERNÁNDEZ ISABEL.
Año: 2004.
Universidad: VIGO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA UNIV. DE VIGO.

Resumen: Se realiza el estudio configuracional y conformacional de la unidad 5-metil-13-oxazolidi-2-ona. Se optimizó la sistesis de 5-iodometal-1,3- oxazolidin-2-onas a partir de aminas alilicas, yodo y dióxido de carbono. Se estudió la diastenselectividad de la cidación en la que se genera un nuevo estenocentro mediante el uso de auxiliares quirales. Se preparan denados de oxazolidinomas con veriaciones sobre el c-5 de la cadena, preparando finalmente compuestos enatiopuros. Se determinó la configuración absoluta de dichos compuestos y se estableció su población conformecinal. Se preperaron oligómeros de metil -1,3- oxazolidin -2-ona mediante uniones tipo una de secuencia homo- y hetero-quival con 2,3 y 4 unidades. Se realizó el estudio estructural de los mismos mediante RMN, CD y modelización molecular. Los resultados indican la formación de hólice en los homo-oligomeros obtenidos.

Autor: FERNANDEZ MOLINA JORGE.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID.
Centro de realización: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Resumen: La presente tesis se divide en dos capítulos. En la primera parte del primer capítulo se ha explorado la estereoquímica de la adición intramolecular e intramolecular de aminas sobre 3-sulfonil dihidrofuranos, tanto para los sistemas con un estereocentro adicional en posición 5, como en los sistemas disustituidos en dicha posición. En la segunda parte del primer capítulo, a partir de 3-sulfonil-2, 5-dihidrofuranos y mediante una serie de transformaciones químicas, se han validado diferentes aproximaciones hacia la obtención de 2-dimetilaminometil-4,5-diaril-2, 5-dihidrofuranos, que podrían constituir un modelo de unos productos estructuralmente parecidos para predecir el efecto de la sustitución sobre la actividad antidepresiva. En el segundo capítulo se ha llevado a cabo la síntesis de la (+)-goniofufurona y de la (+)-7-epi-goniofufurona a partir de hidroxi 3-sulfinil dienos. La secuencia sintética empleada permite la generación de nuevos análogos de estos productos con el objeto de llevar a cabo un estudio estructura-actividad. En la actualidad se han sintetizando y están siendo evaluados diferentes análogos de (+)-goniofufurona con diferentes grupos aromáticos y heteroaromáticos en la posición 6'. Inicialmente, aunque la secuencia sintética se podía desarrollar con precursores ópticamente puros, decidimos comenzar el estudio con material racémico para simplificar y abaratar las etapas iniciales del proyecto. Posteriormente se desarrolló el método de síntesis de un intermedio avanzado en la síntesis de la (+)-goniofufurona en forma enantioméricamente pura a partir de la D-xilosa de forma sencilla y en escala multigramo, lo que nos permitió continuar la síntesis con material ópticamente puro. El paso clave de la secuencia sintética consiste en la apertura de una epoxi sulfona y lactonización promovida por MgBr2. Existen múltiples ejemplos de apertura de epoxi sulfonas con diferentes nucleófilos para dar cetonas sustituidas, tanto en versión inter como intramolecular, sin embargo, hasta donde sabemos, es el primer ejemplo de la apertura y lactonización por ataque nucleófilo de un ácidos carboxílico sobre una epoxi sulfonas. Por otra parte, se ha llevado a cabo la síntesis de una serie de análogos 7-deoxi de la goniofufurona desde una aproximación diferente, completando de esta forma la secuencia sintética iniciada previamente en nuestro grupo de trabajo. Durante el desarrollo de la síntesis se han descubierto nuevos métodos sintéticos, como un nuevo método de apertura reductora de epoxi sulfonas mediante la utilización de MgI2. La utilización de este reactivo es una alternativa ecológica y económicamente preferible a la utilización de (PhSe)2 y NaBH4. Por otra parte, la utilización de (PhSe)2-NaBH4 puede provocar problemas asociados a las condiciones básicas empleadas, mientras que MgI2 constituye un método eficaz para llevar a cabo la apertura reductora de epoxi sulfonas en condiciones suaves. Por otro lado, se ha introducido un nuevo método de síntesis de furanos ópticamente puros mediante la ozonolisis de hidroxi 3-sulfinil dienos. Este método constituye una alternativa para la síntesis de sulfinil furanos en ausencia de condiciones fuertemente básicas.

Autor: DELGADO BLANCO F. JAVIER.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: SALA DE GRADOS DEL EDIFICIO DE BIOLOGICAS.
Centro de realización: INSTITUTO DE QUIMICA ORGANICA GENERAL (C.S.I.C.).

Autor: SIMON RUBIO LUIS MANUEL.
Año: 2004.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA.

Resumen: Los enzimas naturales son los mejores catalizadores conocidos. El objetivo de esta tesis ha sido diseñar moléculas orgánicas sencillas que imitasen el comportamiento de los enzimas, en concreto para la adición de nucleófilos neutros como tioles o aminas a carbonilos insaturados cíclicos. Los enzimas que catalizan reacciones con acumulación de carga en los estados de transición se caracterizan, por lo general, por establecer interacciones de tipo polar (por ejemplo, enlaces de hidrógeno) que se fortalecen a medida que la reacción evoluciona hacia el estado de transición. Es muy habitual un tipo de estructura denominada "agujero aniónico" en el que un átomo que adquiere una carga parcial negativa en el estado de transición se encuentra formando simultáneamente dos o más enlaces de hidrógeno con grupos del centro activo del enzima. Los receptores moleculares que hemos diseñado y sintetizados en esta tesis doctoral son capaces de simular el comportamiento de estas estructuras. Durante la tesis se demostró la necesidad de que los receptores moléculares formen complejos fuertes con los sustratos de la reacción. Por este motivo se eligió como sustrato modelo una lactama insaturada que daba lugar a complejos más fuertes que los que se podían obtener con otros substratos como lactonas o cetonas. Como nucleófilos modelo se ha usado pirrolidina y etilmercaptano. La pirrolidina se caracteriza por ser un fuerte aceptor de enlace de hidrógeno, por lo que puede competir con el sustrato de la reacción impidiendo la formación del complejo con los receptores. Se ha estudiado la influencia que tiene la acidez de los dadores de enlace de hidrógeno sobre este efecto y sobre la propia catálisis. Los enzimas naturales que disponen de un "agujero aniónico" cuentan también con grupos auxiliares que incrementan la actividad catalítica cuya naturaleza depende del mecanismo de la reacción a catalizar. Se han realizado estudios cinéticos y teóricos acerca de este mecanismo, lo que ha permitido deducir que la inclusión de grupos amino, sulfonas, sulfonamidas y sulfóxidos podría incrementar la actividad catalítica de los receptores. Esto ha sido confirmado tras la preparación de receptores moleculares que incluyen estos grupos con una geometría adecuada. Se ha estudiado la asistencia quiral que presentan algunos de estos receptores que pudieron sintetizarse enantioméricamente puros o para los cuales se pudo resolver la mezcla racémica. Para ello fue preciso desarrollar una metodología basada en el análisis de las muestras de reacción por 1H-RMN tras la adicción de un desplazante quiral adecuado que ha sido diseñado y sintetizado dentro de esta tesis. Se han conseguido proporciones de hasta 6/1 entre ambos enantiómeros. En algunos casos, los resultados han sido justificados mediante la realización de cálculos de modelización molécular utilizando métodos híbridos.