QUIMICA ORGANICA, 3

Autor: CASTRO MÁRMOL JUAN MIGUEL.
Año: 2004.
Universidad: JAÉN.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES.

Autor: GONZALEZ SABIN JAVIER.
Año: 2005.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: Los compuestos nitrogenados tales como aminas, 1,2-diaminas y 2-aminoalcoholes ópticamente activos presentan interesantes aplicaciones en diversas áreas de la química. Estos compuestos constituyen las bases estructurales de los ligandos más eficaces en síntesis asimétrica y se encuentran presentes en una gran variedad de compuestos biológicamente activos. El tema fundamental de esta memoria es la resolución de este tipo de compuestos nitrogenados mediante reacciones catalizadas por lipasas. El trabajo realizado se ha dividido en cuatro capítulos. Capítulo 1. Se ha demostrado que la lipasa B del hongo Candida antarctica (CAL-B) es un catalizador eficaz para la resolución de algunas aminas farmacológicamente activas tales como anfetamina, sus análogas o-, m- y p-metoxianfetaminas, mexiletina y 1-fenilbutan-2-amina. También se ha demostrado que la enantioselectividad exhibida por el enzima hacia estos sustratos no sólo depende de la diferencia de tamaño de los sustituyentes que porta el carbono quiral. El trabajo incluido en este capítulo se encuentra en la siguiente publicación: Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1315. J. González-Sabín, V. Gotor, F. Rebolledo, "CAL-B catalyzed resolution of some pharmacologically interesting -substituted isopropylamines". Capítulo 2. En este capítulo se lleva a cabo la resolución de varias 2-fenilcicloalcanaminas mediante reacciones de aminólisis catalizadas por distintas lipasas. Los resultados experimentales muestran una fuerte influencia del tamaño del ciclo y de la configuración relativa de los centros quirales en la enantioselectividad y en la velocidad de la reacción. Por otra parte, se han realizado estudios de modelización molecular con el fin de explicar las diferencias observadas en las reacciones de aminólisis catalizadas por CAL-B. A partir de estos estudios, hemos propuesto para las reacciones enzimáticas de aminólisis un mecanismo alternativo al de las reacciones enzimáticas de transesterificación, en el cual se produce el ataque directo de la amina al grupo carbonilo del acil-enzima sin la mediación de la histidina catalítica. Una parte de este trabajo se encuentra publicado en: Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 481. J. González-Sabín, V. Gotor, F. Rebolledo, "Kinetic resolution of (±)-trans- and (±)-cis-2-phenylcyclopentanamine by CAL-B catalyzed aminolysis of esters. The key role of the leaving group". Tetrahedron: Asymmetry 2005, en prensa. J. González-Sabín, V. Gotor, F. Rebolledo, "Enantioselective acylation of rac-2-phenylcycloalkanamines catalyzed by lipases". Capítulo 3. Se ha comprobado que la lipasa de la bacteria Pseudomonas cepacia es un catalizador excelente para la acetilación enantioselectiva de varios trans-2-(dialquilamino)ciclohexanoles y trans-2-(dialquilamino)ciclopentanoles racémicos con acetato de vinilo como dador de acilo y éter tert-butil metílico como disolvente. Además, se ha demostrado la utilidad de estos aminoalcoholes ópticamente activos como ligandos en la adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehído. Este trabajo se encuentra publicado en: Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1335. J. González-Sabín, V. Gotor, F. Rebolledo, "Chemoenzymatic preparation of optically active -aminocyclohexanols and their application in the enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde". Capítulo 4. Se ha puesto a punto un método quimioenzimático muy eficaz para la síntesis, con elevados rendimientos y excesos enantioméricos (ee), de distintas diaminas N,N-disustituidas derivadas de la trans-ciclohexano-1,2-diamina y la trans-ciclopentano-1,2-diamina. A partir de estas diaminas se han sintetizado diversos derivados que se han empleado como ligandos en la adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehído. Además, a partir de una de las 1,2-diaminas ópticamente activas, se ha desarrollado una síntesis sencilla y eficaz del isómero activo 8 del anal 3de gésico U-50,488. Una parte de este trabajo se ha publicado en: Chem. Eur. J. 2004, 10, 5788. J. González-Sabín, V. Gotor, F. Rebolledo, "Chemoenzymatic preparation of optically active trans-cyclohexane-1,2-diamine derivatives. An efficient synthesis of the analgesic U-(-)-50, 488"

Autor: FERNANDEZ SOLARES LAURA.
Año: 2005.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: En los últimos años, el desarrollo de los métodos biocatalíticos ha permitido la preparación de una gran variedad de productos de alto valor añadido a través de procesos muy simples, selectivos, y de bajo coste, lo que ha hecho posible que algunos de ellos se hayan podido realizar a escala industrial. En esta Memoria, estructurada en tres capítulos, se ha llevado a cabo la síntesis y resolución de distintos compuestos de interés biológico y terapéutico a través de reacciones enzimáticas de hidrólisis y acilación. Capítulo 1. Se describe una estrategia nueva y concisa para la síntesis del fármaco (S)-(+)-zopiclona que presenta una fácil aplicabilidad a escala industrial. Este proceso incluye como etapa clave la hidrólisis enzimática de una serie de nuevos carbonatos intermedios. También se han analizado los parámetros que afectan a la selectividad de estos procesos, como el biocatalizador, disolvente, concentración de agua, pH y aditivos. Los resultados obtenidos estudios se recogen en: L. F. Solares, M. Díaz, R. Brieva, V. M. Sánchez, M. Bayod, V. Gotor, "Enzymatic resolution of new carbonate intermediates for the synthesis of (S)-(+)-zopiclone", Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2577-2582. J. M. Palomo, C. Mateo, G. Fernández-Lorente, L. F. Solares, M. Díaz, V. M. Sánchez, M. Bayod, V. Gotor, J. M. Guisán, R. Fernández-Lafuente, "Resolution of ( )-5-substituted-6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-oxo-5,6-dihydropyrrolo[3,4b]pyrazine derivatives-precursors of (S)-(+)-zopiclone, catalyzed by immobilized Candida antarctica B lipase in aqueous media", Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 429-438. M. Bayod, V. M. Sánchez, V. Gotor, R. Brieva, L. F. Solares, M. Díaz, J. M. Guisán, J. M. Palomo, R. Fernández-Lafuente, "Nuevos carbonatos ópticamente activos como intermedios en la síntesis de (+)-zopiclona", ES Patent 2,203,319. Capítulo 2. Se ha desarrollado una síntesis quimioenzimática para la síntesis del antidepresivo (S)-(+)-citalopram (escitalopram) que mejora notablemente el rendimiento respecto a otros métodos anteriores. El paso enzimático consiste en una acilación o hidrólisis en presencia de lipasas, y destaca principalmente porque la enzima reconoce un grupo funcional que se encuentra alejado cuatro enlaces del centro estereogénico cuaternario presente en la molécula. Este trabajo ha dado lugar a la siguiente publicación: L. F. Solares, R. Brieva, M. Quirós, I. Llorente, M. Bayod, V. Gotor, "Enzymatic resolution of a quaternary stereogenic center as key step in the synthesis of (S)-(+)-citalopram", Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 341-345. Capítulo 3. Se ha estudiado la síntesis y resolución de piperidinas 3,4-disustituidas trans y cis de interés biológico mediante procesos de hidrólisis o acilación enzimática. Por último, se han tratado de racionalizar los resultados obtenidos a través de la Modelización Molecular.

Autor: VENTURA MASIP RUBEN.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE BARCELONA, FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: El objetivo principal de la tesis se centra en la síntesis de una familia de polímeros basados en el polietilenglicol, en los cuales se ha unido moléculas bioactivas en sus extremos, para su aplicación en el campo médico. Estos polímeros debido a que presentan dos puntos bioactivos se llaman ligandos diméricos. Los polímeros comerciales son típicamente polidispersos, así pues se ha desarrollado una metodología que ha permitido la sínteis de polímeros en fase sólida de manera controlada y conseguir así polímeros de tamaño definido. Se optó por polímeros tipo polietilenglicol, y en concreto poliamida-polietilenglicol, debido a su buena biocompatibilidad. En concreto se han unido moléculas afines conlos receptores de adenosina y de dopamina, receptores que se encuentran involucrados en la enfermedad del Parkinson. Además, se conoce que éstos receptores como puede ser el Parkinson. Así, se ha desarrollado una metodología sintética para un antagonista de adenosina de gran afinidad por el receptor, el XAC, así como para un agonista del receptor de dopamina, el PPHT. Una vez seha dispuesto de éstos productos de cantidades suficientes, se han explorado sus estructuras para poderias modificar e introducir en los ligandos diméricos, es decir derivatizarlas con polímros. Para éste estudio, se han sintetizado dos quimiotecas de compuestos, de 23 y 16 compuestos respectivamente, y los ensayos bioquímicos nos han relevado dos moléculas que nos permiten sintetizar los ligandos diméricos sin que éstas biomoléculas pierdan afinidad con sus respectivos receptores. Una vez se dispuso de la estrategia sintética de polímeros en fase sólida, y de la manera de unir las biomoléculas a este polímero, se pasó a la síntesis de los ligandos diméricos, sintetizando compuestos de hasta 7 tallas poliméricas diferentes. Se sintetizaron también los monómeros de los ligandos, para poder estudiar el efecto del polímero en nuestra moléculas. La diferencia entre dímero y el monómeros es que en el dímero se tienen dos moléculas bioactivas, una en cada extremo del polímero, mientras que en el monómero sólo se dispone de una molécula bioactiva en uno de los extremos. Así se han sintetizado 8 homodímeros de XAC, 8 homodímeros de PPHT, 8 monómeros de PPHT y 8 heterodímeros de PPHT-XAC. De los resultados de los ensayos bioquímicos se puede concluir que los dímeros de manifiesto la existencia de cooperatividad en los oligómeros de receptor, siendo la primera prueba de ello descrita, tanto en el caso de los homodímeros de XAC como en el caso, más interesante, de los heterodímeros de XAC-PPHT.

Autor: NIETO SUAREZ MARINA.
Año: 2005.
Universidad: VIGO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS DE OURENSE.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS VIGO.

Resumen: Esta Tesis Doctoral recoge un trabajo de investigación cuya finalidad es contribuir en la búsqueda y diseño de nuevos preparados farmacéuticos de insulina que permitan su administración por vía oral, asegurando niveles adecuados de la hormona en sangre. En este sentido, se estudia el efecto que pueden jugar diferentes cilodextrinas (beta-ciclodextrina y y-ciclodextrina) en la estabilización de la proteína y en la mejora de su biodosponibilidad. La memoria recoge diferentes estudios sobre la influencia que pueden ejercer macrociclos tanto sobre la estructura d ela insulina como sobre la permeabilidad de diferentes modelos de membrana a esta proteína. Se utiliza la técnica demonocapas superficiales de Langmuir ya que permite obtener fácilmente modelos de membrana y, además, presenta la ventaja de que permite estudiar como afectan diversos parámetros a las propiedades de estos sistemas. Así, en la construcción de los mismos, se emplearon fosfatidilcolina y esfingomielina por ser estos fosfolípidos componentes mayoritarios de las membranas biológicas. Los resultados obtenidos demuestran que la ciclosextrinas, disueltas en la subfase, afectan al comportamiento de las monocapas puras de los fosfolípidos, alterando el orden molecular en el seno de estas las películas delgadas. Además, la magnitud y el sentido de esta alteración dependen del pH y de la presencia de iones en la subfase. En las monocapas de insulina, las ciclodextrinas estabilizan la estructura terciaria de los monómeros sólo cuando el pH de la subfase es próximo al punto isoeléctrioc del péptido. Además, no causan la disociación de los oligómeros formados en presencia de cationes Zn2+. Los cambios provocados por los macrociclos en las propiedades de las monocapas mixtas esfingomielin/insulina extendidas en la interfase surgen, fundamentalmente, de la interacción de éstos con las moléculas del fosfolípido.

Autor: PRADO GONZÁLEZ ANA DE.
Año: 2005.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: La presente Memoria se ha dividido en tres capítulos de acuerdo con los tres grandes temas en los que se ha estudiado la participación de los complejos carbenos de Fischer: síntesis sobre soportes poliméricos, síntesis esteroselectividad y formación y reactividad de carbenos de Fisher no estabilizados. En el primer capítulo se describen la primera síntesis, directamente sobre un soporte polimérica, de complejos carbeno de Fischer. Además, se ha puesto de manifiesto la participación de los sistemas polímero-carbeno obtenidos, en una reacción e cilopropanación, siendo posible la regeneración del sistema para involucrarlo en un segundo ciclo de síntesis. En el segundo capítulo se recoge la síntesis de tres nuevos alcoxicarbenos de Fisher enantioméricamente puros y su participación en reacciones de síntesis diastereoselectiva. De este modo se describen los procesos Diels-Alder, Mukaiyama-Michael o carbociclaciones [2+1] que conducen a compuestos enantioméricamente puros derivados del norborneno, ?-butenolidas y ciclopropanos altamente funcionalizados, respectivamente. Finalmente, en el último capítulo se describe la síntesis, caracterización espectroscópica y reactividad preliminar del primer alquenilcarbeno de Fischer no estabilizado por heteroátomo de un metal de transición del grupo 6. Los estudios realizados para la consecución final de la síntesis del carbeno no estabilizado ha puesto de manifiesto la existencia de intermedios altamente reactivos con distintos patrones de reactividad en función de las condiciones del proceso lo que puede ser aprovechado para el acceso a nuevas estructuras.

Autor: PEREZ FERNANDEZ DANIEL IGNACIO.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: CENTRO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS. INSTITUTO DE QUIMICA MEDICA..

Resumen: Las dos lesiones histopatológicas principales de la enfermedad de Alzheimer son las placas seniles y los ovillos neurofibrilares. El componente principal de los ovillos neurofibrilares es la proteina tau hiperfosforilada. Dicha fosforilación de la proteína quinasa está regulada principalmente por la glicógeno sintasa quinasa 3- beta (GSK-3beta) Una buena estrategia terapéutica para poder disminuir la fosforilacion de GSK-3beta y evitar la formación de los ovillos neurofibrilares sería mediante el empleo de inhibidores de dicha proteína. A partir de un cabeza de serie obtenido de nuestra quimioteca de compuestos que inhibia a dicha proteína, se realizaron diversas modificaciones sintéticas con el fin de obtener compuestos más potentes. Una vez sintetizados se llevaron a cabo diversos estudios tanto teóricos, como experimentales. En primer lugar los compuestos no competian con el ATP por el sitio activo de la enzima, principal ventaja respecto al resto de inhibidores descritos en la bibliografía. Se realizó un estudio ComFA con el fin de obtener un modelo capaz de predecir la actividad biológica de nuevas estructuras. Los derivados sintetizados eran capaces de atravesar la membrana biológica tras realizar ensayos celulares en los que se observaba la disminución de la fosforilación de la proteína tau. Las halometilcetonas se mostraron selectivas frente a distintas proteínas quinasas presentes en el sistema nevioso central y se midió la unión a distintos receptores neuronales que intervienen en la enfermedad de Alzheimer. Mediante estudios teóricos y experimentales se determinó que los compuestos eran capaces de pasar la barrera hematoencefálica y presentar una buena absorción oral. Por HPLC se midió su grado de unión a distintas proteínas plasmáticas observando que los compuestos no se unían a ellas con lo que se encontarían en una proporción elevada en el organismo. Por último uno de los derivados de tiofeno, mostró además una acción dual por un lado inhibía a la enzima GSK-3beta y por otro mostraba actividad antiinflamatoria.

Autor: GARCIA DELGADO ANA BELEN.
Año: 2005.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: La presente memoria surge de un proyecto de colaboración (Universidad-Ficyt-Empresa) entre la compañía química Astur Pharma S. A. y el Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la Universidad de Oviedo. El objetivo del proyecto era la síntesis y el estudio de la actividad biológica de nuevos análogos estructurales de la rifabutina frente al bacilo causante de la tuberculosis. Los resultados obtenidos en la memoria se describen en dos capítulos bien diferenciados. El capítulo 1 recoge la síntesis de nuevas 4-piperidonas, productos ampliamente estudiados en nuestro grupo de investigación. Se describen dos metodologías distintas para su preparación. La primera de ellas se basa en la síntesis previa de los 2-amino-1,3-butadienos, los cuales por reacción de imino-Diels-Alder con una imina presente en el medio de reacción dan lugar a las meso-2,6-diaril-4-piperidonas. La segunda metodología permite, con el empleo de la (S)-prolina como catalizador, la formación de los 2-amino-1,3-butadienos in situ que tras reaccionar con la imina conducen a los cicloaductos de manera rápida, sencilla y en escala multigramo. El capítulo 2 se divide a su vez en dos partes. En la parte A, se describe la síntesis y la determinación estructural de los análogos de la rifabutina obtenidos por reacción entre las 4-piperidonas sintetizadas en el capítulo 1 y el precursor 3-amino-4-imino-rifamicina S. En la parte B, se detallan los estudios de actividad biológica in vitro llevados a cabo con los nuevos derivados frente a cepas de Mycobacterium tuberculosis; estos ensayos ponen de manifiesto el elevado potencial antimicobacteriano de nuestros compuestos. Asimismo, se recogen los datos obtenidos mediante cálculos teóricos de dinámica molecular de los complejos fármaco-enzima que apoyan los resultados experimentales encontrados.

Autor: CONCELLON FERNANDEZ CARMEN.
Año: 2005.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: DEPTO DE QUIMICA ORGANICA E INORG.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: En esta Memoria se describen nuevas aplicaciones, en síntesis orgánica, del diyoduro de samario, con el objetivo de poner a punto transformaciones más sencillas y selectivas que las descritas previamente, o desarrollar nuevas aplicaciones sintéticas del diyoduro de samario. En el primer capítulo se recogen los resultados obtenidos en la reacción de reducción de ácidos, ésteres y amidas , -acetilénicos, promovida por diyoduro de samario, en presencia de agua deuterada. Esta nueva metodología es rápida y general, permitiendo obtener, de forma fácil, ésteres, amidas y ácidos 2,2,3,3-tetradeuterados, tanto aromáticos como alifáticos, con elevados rendimientos. Cabe destacar que el agua deuterada es el agente de deuteración más barato y fácil de adquirir, para marcar isotópicamente compuestos orgánicos con deuterio. Si en lugar de emplear agua deuterada, se utiliza H2O se obtienen los correspondientes ésteres, amidas y ácidos carboxílicos saturados. En el segundo capítulo, se describe la síntesis estereoespecífica de (2R*, 3S*) y (2R*, 3R*)-2-hidroxi-3-yodoamidas a partir de trans- y cis-epoxiamidas, empleando diyoduro de samario. Dicha metodología es general, puesto que se pueden obtener yodohidrinas alifáticas (lineales y cíclicas), insaturadas y aromáticas. Esta transformación constituye uno de los pocos ejemplos, existentes en la bibliografía, en que el SmI2 actúa como fuente de yoduros, en vez de hacerlo como reductor. En el tercer capítulo, se estudian dos métodos que permiten llevar a cabo reacciones de formación de enlaces C-C, ambos promovidos por diyoduro de samario. En primer lugar, se describe la síntesis de diferentes derivados nitrados, a partir de aldehídos y cetonas. La reacción de Henry, llevada a cabo con bromonitrometano y diyoduro de samario, constituye el primer ejemplo descrito de una reacción nitroaldólica, promovida por SmI2. De igual forma, tampoco el yoduro sódico había sido empleado, previamente, para obtener 1-bromo-1-nitroalcan-2-oles, por reacción de aldehídos con bromonitrometano. En la segunda parte de este capítulo, se ha descrito una nueva metodología para obtener 3-hidroxiácidos (precursores de compuestos importantes y subunidades de productos naturales), a partir de aldehídos y cetonas y ácido yodoacético, en presencia de SmI2. El aspecto más destacable de esta reacción es la formación de un enlace C-C, en presencia de un grupo ácido. Se ha propuesto un mecanismo para explicar esta transformación En el cuarto y último capítulo, se recogen dos metodologías que permiten llevar a cabo reacciones secuenciales, de adición-eliminación, promovidas por diyoduro de samario. En primer lugar, se describe la síntesis de ésteres , -insaturados, a partir de aldehídos y dibromoacetato de etilo, en presencia de SmI2. Cuando se lleva a cabo la misma reacción con cetonas, se obtienen 2-bromo-3-hidroxiésteres, que son difíciles de preparar, por su elevada tendencia a epoxidar, empleando otras metodologías previamente descritas. En la segunda parte de este capítulo se desarrolla un método para obtener ácidos , -insaturados, por reacción del ácido dibromoacético con diferentes aldehídos. De nuevo, el aspecto más destacable es el empleo de SmI2 para llevar a cabo la formación de un enlace C-C, en presencia de un grupo ácido.

Autor: Chávez Uribe María Isabel.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: Facultad de Ciencias (Edificio Biológicas).
Centro de realización: CENTRO DE INVESTIGACIONES BIOLOGICAS.

Resumen: El trabajo de investigación que constituye la Tesis, son los estudios para conocer y comprender el origen de la especificiad y estabilidad de las fuerzas energéticas y estructurales que están involucradas en el proceso de reconocimiento molecular de carbohidratos por proteínas, utilizando dominios de heveína como modelos de interacción, en particular profundizar en el conocimiento de la contribución del rol que juegan las interacción de aplamiento CH-pi, fuerzas de van der Waals y enlaces de hidrógeno en la interacción proteína- carbohidrato. Además de continuar con el estudio de lectinas de origen vegetal y su interacción con carbohidratos. Estudios que se llevaron a cabo mediante la aplicación de Resonancia Magnética Nuclear. El primer capítulo es el estudio de la determinación de la estructura 3D de un péptido mutante AcAMP2Pff18/Pff20 y su interacción con triacetilquitotriosa, el segundo capítulo es el estudio de asociación del péptido mutante Hev32S19D con el N,N',N''N''',N''''-pentacetilquitopentaosa y su dervidado monodesacetilado en el extremo reductor, finalmente el tercer capítulo es el estudio de la determinación estructural 3D de un péptido aislado del tomate y su estudio con oligómeros de quitina. La metodología que se utilizó para realizar este trabajo de investigación fueron experimentos de RMN, los progamas DYANA y CYANA se aplicaron para el cálculo de la determinación de la estructura 3D y la aplicación de cálculos de dinámica molecular.

Autor: NOUREDDINE BELMADOUI.
Año: 2005.
Universidad: POLITÉCNICA DE VALENCIA.
Centro de lectura: UNIVERSIDAD POLITÉCNICA DE VALENCIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD POLITÉCNICA DE VALENCIA.

Resumen: El conocimiento de la reactividad fotoquímica y el mecanismo de reacción de los fármacos es esencial para anticipar y prevenir los efectos adversos potenciales producidos por ciertos fármacos en pacientes tras su administración oral o tópica. En particular, las reacciones de biomoléculas fotosensibilizadas por fármacos son procesos clave en el origen de estos efectos adversos. Ya que entre ellos la fotocarcinogenicidad es sin duda el más preocupante, resulta relevante el estudio mecanístico de las modificaciones fotoquímicas del ADN y de sus componentes sensibilizadas por fármacos. También, es de gran interés investigar la posible estereoselectividad de los procesos implicados, en relación a la conveniencia de usar uno de los dos enantiómeros en el caso de fármacos quirales. En relación con la posible enantioselectividad de fármacos que fotosensibilizan el daño al ADN se han preparado dos bicromóforos diastereoisómeros por unión del naproxeno quiral (R o S) a la posición 5' del azúcar de la timidina. Se ha encontrado una importante discriminación quiral que implica al estado excitado del naftaleno en los siguientes procesos: A,- La desactivación física del singlete en presencia de moléculas capaces de formar puentes de hidrógeno. B,- La transferencia de energía singlete-singlete desde la timina al naftaleno. C,- La desactivación en el estado excitado triplete del naftaleno. Otra parte de este trabajo se ha centrado en intentar establecer el mecanismo predominante en la fotosensibilización de la timidina libre mediante fármacos que poseen el cromóforo benzofenona. Se han presentado estudios de fotólisis de destello láser del S-ketoprofeno (enantioméricamente puro) como ácido fenofíbrico (AF) y su metabolito fenofibrato (FB) en ausencia y presencia de timidina. Mediante estudios fotofísicos y fotoquímicos se ha encontrado que el mecanismo que predomina en la fotosensibilización de la timidina porfámarcos derivaos de la benzofenona es la cicloadición de Paterno-Büchi, en lugar de la transferencia de energía para dar los dímeros de pirimidina tipo ciclobutano. Sin embargo en el ADN la contribución de la transferencia de energía podría ser mayor, debido a la menor energía del estado triplete de la timina en la biomacromolécula. Para entender mejor este proceso (formación de oxetanos) se han preparado dos díadas uniendo covalentemente en la timidina un derivado de la benzofenona, el S-ketoprofeno en las posiciones 5' y 3' del azúcar. Se ha encontrado que la orientación espacial de la benzofenona y la timina en las díadas estudiadas tiene un gran influencia en la fotosensibilización intramolecular de la timidina por ketoprofeno, y que el mecanismo que predomina es también una cicloadición de Paterno-Büchi para dar lugar de una mezcla de cuatro oxetanos regio- y estereoisómeros. La capacidad de la BP para abstraer hidrógeno del grupo metilo de la timina ha sido también confirmada. Así, el birradical intermedio formado durante este proceso podría ciclar tras el acoplamiento intramolecular, formando un enlace C-C. Además, se ha obtenido evidencias experimentales que han puesto de manifiesto que los oxetanos macrocíclicos obtenidos sufren un proceso fotoquímico de ciclorreversión adiabático tras la irradiación directa, dando lugar a la díada de partida en su estado excitado triplete. Este proceso fotoquímico, poco común, es más eficiente que la reacción de retro Paterno-Büchi de los oxetanos obtenidos por fotocicloadición intermolecular entre los derivados de la timina y la benzofenona.

Autor: VIDA POL YOLANDA.
Año: 2005.
Universidad: MÁLAGA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS - UNIVERSIDAD DE MÁLAGA.

Resumen: Se ha llevado a cabo la síntesis de nuevas estructuras tipo ciclofano macrocíclicas complejantes que contienen grupos fotoactivos. El empleo de condiciones de alta dilución en el último paso de condensación intramolecular, en la síntesis de estos compuestos ha dado buen resultado en el caso de los sistemas tipo all-heterahomocalixarenos. La estructura de coronafanos donde el grupo fotoactivo presente es un aril-bencil-éter, influye en las propiedades fotofísicas de los mismos, observándose en uno de los casos interacciones entre los anillos aromáticos del macrociclo tanto en el estado fundamental como en el estado excitado. La reactividad fotoquímica mostrada por estos compuestos implica reacciones de transposición foto-Claisen. La presencia de cationes metálicos influye tanto en las propiedades fotofísicas de estos ciclofanos como en la regioselectividad de la reacción fotoquímica. En aquellos ciclofanos que contienen una unidad de benzofenona en su estructura, ésta es la dominante en las propiedades fotofísicas de los mismos. En ellos tiene lugar un proceso muy efectivo de transferencia energética desde la unidad de metoxitolueno hacia la unidad de venzofenona, no observándose emisión de fluorescencia en estos casos. La reactividad fotoquímica mostrada estos ciclofanos es a través de reacciones intramoleculares de captura de hidrógeno por parte del estado excitado del grupo carobnilo de la unidad de benzofenona, generándose un birradical en posiciones 1,5. Éste evoluciona hacia la formación de un ciclo de cinco miembros y da lugar a los correspondientes benzofuranos derivados tras posterior deshidratación. La estructura del macrociclo es menor, las tensiones generadas por las rotaciones necesarias para que el acoplamiento del os radicales tenga lugar, dificultan este proceso y la reacción transcurre en otro sentido, dando lugar a productos de transposición. La presencia de cationes metálicos influye tanto en el proceso de captura de hidrógeno como en el del acoplamiento de los radicales para la formación del ciclo.

Autor: ALONSO XALMA MÓNICA.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA-PAR CIENTÍFIC DE BARCELONA.

Resumen: Los alfa-aminoácidos son compuestos orgánicos que han sido objeto de numerosos estudios relativos a su síntesis. Es indiscutible su importancia biológica tanto por su papel en la constitución de proteínas y péptidos, por el enorme número de actividades biológicas que desempeñan y como constituyentes de fármacos. De aquí surge la necesidad de encontrar nuevas rutas sintéticas que nos permitan acceder a estos aminoácidos de manera sencilla y eficaz. Como objetivos de la presente tesis doctoral se encuentran las síntesis de nuevos aminoácidos conformacionalmente restringidos (derivados del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico, Tic), diferentes N-Fmoc-aril-alaninas y mesitilglicina enantioméricamente puras y beta-hidroxi-alfa-aminoácidos aromáticos y alifáticos, con especial interés por el ácido (2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-ciclohexil-propanoico, un componente clave en la síntesis del fármaco anti-inflamamtorio y anti- VIH ONO-4128. Se ha sintetizado N-Fmoc-mestilglicina y se ha comprobado su aplicabilidad en la síntesis de péptidos incorporándola a un tripéptido. Se han preparado también diferentes alanina y beta-hidroxi-alfa-aminoácidos a partir de dioles enantioméricamente puros. Se ha desarrollado la primera síntesis asimétrica de amonoácidos derivados del Tic, mediante reacción de epoxidación y "ring-closing-metathesis". Alguno de estos aminoácidos fueron ensayados como inhibidores de beta-catenina (proteína involucrada en la tumorgénesis de colon), hallándose entre ellos al menos un potencial inhibidor de beta-catenina. Por último, se ha preparado a escala multigramo el ácido (2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-ciclohexil-propanoico a través de la formación de un sulfato cíclico en un solo paso, explorando esta novedosa reacción a otros sustratos con buenos resultados.

Autor: ALGUERÓ CAMA BERTA.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAT DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA DE LA UNIVERSITAT DE BARCELONA.

Resumen: Se ha desarrollado una nueva metodología que permite unir covalentemente el oligonucleótido antisentido y su mRNA mediante la formación de entrecruzamientos con unidades de trans-Pt(NH3)2. En primer lugar, se han sintetizado dos derivados nucleósido fosforamidito con grupos imidazol y tioéter unidos a las nuclebase, respectivamente, que permiten incorporar dichas modificaciones en oligonucleótidos siguiendo la metodología estándar del fosfito triéster. La introducción de estos nuevos grupos funcionales en el extremo 5' no afecta sustancialmente a la estabilidad del dúplex con la cadena complementaria. Se han llevado a cabo ensayos de platinación de olignonucleótidos modificados de tamaño pequeño con el objetivo de evaluar la capacidad de los nuevos grupos funcionales de coordinarse al ión metálico, así como con oligonucleótidos de secuencia mixta con una o dos modificaciones en el extremo 5'. A partir de los resultados obtenidos se han diseñado dos estrategias de entrecruzamiento: mediante hibridación del aducto intracadena oligonucleótido modificado-transplatino a la cadena complementaria, o bien partiendo del dúplex oligonucleótido antisentido/cadena complementaria y añadiendo transplatino. En ambos casos se ha obtenido el mismo aducto intercadena. La caracterización de todos los aductos platinados se ha llevado a cabo por oxidación con H2O2 y digestión enzimática y posterior análisis por espectormetría de masas Maldi-Tof. De los experimentos realizados se ha concluido que la mejor combinación supone la introducción del nucleósido con el grupo Imidazol en el extremo 5' del oligonucleótido antisentido, seguido del nucleósido con el grupo tioéter. En la reacción con trasnsplatino se forma rápida- y regioselectivamente un aducto intracadena en el cual el platino coordina un nitrógeno imidazólico y el azufre del tioéter. La reacción de entrecruzamiento tiene lugar de modo que el ión metálico migra del azufre al nitrógeno 7 de la guanina situada frente al nucleósido modificado con el grupo tioéter, manteniendose inalterada la unión al nitrógeno imidazólico de la cadena antisentido. La presencia de una unidad trans-Pt(NH3)2 entrecruzando ambas cadenas comporta un gran aumento en la estabilidad térmica del dúplex. Finalmente se ha demostrado que la reacción de entrecruzamiento sólo tiene lugar cuando existe reconocimiento entre el oligonucleótido modificado y la cadena complementaria, resultado relevante para una posible aplicación de eta metodología en el campo de la terapia antisentido.

Autor: CRUZ RICONDO LUIS JAVIER.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: SALA DE GRAUS EDUARD FONTSSERÉ DE LA UNIVERSIDAD DE BARCELONA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE BARCELONA.

Resumen: La memoria de esta tesis se encuentra estructurada en torno a dos grandes temas: La primera parte está dedicada a la aplicación de los péptidos sintéticos en el campo de las vacunas, y específicamente a la caracterización y evaluación inmunológica de diferentes estrategias de presentación de péptidos sintéticos de la gp120 de HIV-1. La segunda parte se centra en estructuras complejas de origen marino con posibles aplicaciones antitumorales, y particularmente en la síntesis, determinación estructural y evaluación de la actividad antitumoral del IB-01212 y sus análogos.

Autor: VILARÓ COSTA MARIA.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAT DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAT DE QUÍMICA (UNIVERSITAT DE BARCELONA).

Resumen: Esta tesis se estructura en dos partes: PARTE 1.- SÍNTESIS DE PARALELO EN UNA BIBLIOTECA DE ANÁLOGOS DE DIFLUNISAL: La transtiretina (TTR) es una de las veinte proteínas que están relacionadas con alguna de las enfermedades amiloides, entre las cuales la de Alzheimer es la más conocida. La TTR es una proteína transportadora, en plasma, de la hormona tiroidea tiroxina (T4), molécula que contiene cuatro yodos en su estructura. La evidencia de qué la forma tetramérica de la proteína es más estable cuando está unida a la T4 ha abierto una nueva estrategia para el desarrollo de fármacos. Entre la mayoría de compuestos propuestos como inhibidores de la amiloidosis relacionada con TTR, se encuentra el fármaco diflunisal, siendo el derivado yodado más activo. En este trabajo se presenta la síntesis en paralelo de una biblioteca de análogos de diflunisal con variaciones en el anillo 2,4-difluorofenílico. En primer lugar, se ha puesto a punto un método sintético para la preparación de la estructura bifenílica de los análogos de diflunisal mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre el ácido 5-yodosalicílico y una serie de ácidos arilborónicos comerciales, empleando condiciones de reacción suaves (medio acuoso i temperatura ambiente). Utilizando estas condiciones y mediante un equipo de síntesis en paralelo (Advanced Chemtech, 440 MOS), se ha preparado una primera biblioteca de análogos de diflunisal. La siguiente etapa de reacción, mediante la cual se obtiene una segunda biblioteca, consta de una yodación electrofílica aromática, utilizando, por primera vez, una versión soportada del reactivo de yodación de Barluenga (IPy2BF4). La actividad biológica de los diferentes compuestos de las bibliotecas se ha ensayado por un método turbidimétrico de cribado de alta eficacia (HTS; high throughput screening), desarrollado en el laboratorio de Bioquímica del IQS. PARTE 2.- MODIFICACIÓN POST-SINTÉTICA DE PÉPTIDOS Una de las aplicaciones más interesantes de los métodos de modificación post-sintética es la posibilidad de explorar otras correlaciones estructura-actividad biológica de mayor diversidad que la que se confiere con el códifo de los 20 aminoácidos naturales. Por otro lado, se evitan los trabajos de síntesis y elaboración previa de los derivados de aminoácidos de interés y la construcción, paso a paso, de nuevas secuencias a partir de ellos. La limitación principal de esta aproximación es la falta de compatibilidad de las substancias peptídicas con muchos de los métodos tradicionales de la química orgánica. La experiencia en nuestro laboratorio del uso del reactivo de iodación de Barluenga, IPy2BF4, para la yodación electrofílica delas cadenas laterales de tirosina y fenilalanina nos ha llevado a explorar métodos de elaboración de estos yodopéptidos, en concreto, la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizada por Pd. Así, en el presente trabajo, se describe uno de los primeros ejemplos de modificaciones post-sintéticas, basada en el acomplamiento de Suzuki, de diferentes sustratos peptídicos, derivados de las endefalinas, que contienen residuos de 3,5-diyodotirosina i 4-yodofenilalanina, con diferentes ácidos ariborónicos. Las condidiciones de reacción se han restringido a utilizar, exclusivamente, medio acuso y temperatura ambiente.

Autor: URBANEJA BIOSCA XAVIER.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAT DE FARMÀCIA.
Centro de realización: FACULTAT DE FARMÁCIA.

Resumen: La reacción de acoplamiento de enolatos de cetona y haluros de vinilo catalizada por Pd(0) fue descrita por Piers en 1990. A pesar de ser una metodología muy adecuada para la preparación de sistemas policíclicos ha sido ignorada durante largo tiempo, y los pocos ejemplos que existen sólo describen la alfa-alquenilación de cetonas. En esta Tesis Doctoral, y como continuación de los trabajos realizados en el grupo de investigación sobre el acoplamiento intramolecular de enolatos de cetona y haluros de vinilo o de arilo catalizado por Pd(0) en sistemas nitrogenados, se ha estudiado la reacción sobre otro nucleófilo de tipo enolato como son los nitronatos beta, y-insaturados. La realización de este estudio, metodológico ha constatado que el proceso pretendido es de gran complejidad. No obstante, se ha podido llevar a cabo satisfactoriamente el acoplamiento intramolecular de los nitronatos beta, y-insaturados tanto con haluros de vinilo como de arilo, ya que se han encontrado unas condiciones de reacción, y que usan PhOK como base, muy adecuadas para este tipo de procesos. Por este motivo, se decidió estudiar el uso del PhOK como base en acoplamientos intramoleculares de enolatos de cetona y haluros de vinilo, y posteriormente se hizo extensivo a otros sistemas como los ésteres y nitrilos, precursores de especies aniónicas estabilizadas. Los resultados obtenidos por el uso de esta base han sido muy satisfactorios, ya que se evitan que los proceso laterales compitan con el acoplamiento, y la cantidad de catalizador puede ser reducida. Además, esta reacción es muy reproducible y sin necesidad de tomar precauciones especiales (pudiéndose ser realizada incluso en presencia de agua). El fenóxido podría tener una función adicional a la base, tal y como se ve en un trabajo de Buchwald, donde utiliza el PhOH como aditivo en reacciones de arilación de cetonas. Así, en la línea de lo que el propone creemos en la existencia de un intermedio estable paladio-fenóxido que facilite la enolización de los compuestos mediante la coordinación del grupo carbonilo del sustrato de partida. Los trabajos existentes sobre la alquenilación de enolatos de cetona permiten concluir que las condiciones de reacción desarrolladas en esta Tesis Doctoral son las más generales descritas hasta el momento. En una segunda parte de esta Memoria, se aplica la metodología de alquenilación de cetonas catalizada por Pd(o) con éxito en la preparación de intermedios avanzados en la síntesis de los alcaloides naturales estricnopivotina y calicifilina A.

Autor: FARRERA SINFREU JOSEP MARIA.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: PARC CIENTÍFIC DE BARCELONA.

Resumen: En los últimos años la síntesis en fase sólida se ha convertido en una herramienta fundamental para la síntesis de péptidos y oligonucleotidos. Aunque en estas áreas se han desarrollado muchas síntesis complejas en fase sólida, aún se hace difícil pensar en la síntesis de cualquier molécular orgánica utilizando esta metodología. Uno de los problemas más importantes que presenta la síntesis en fase sólida es el desarrollo de nuevas estrategias de síntesis que permitan obtener moléculas con una complejidad estructural importante de una manera rápida y eficiente. Para conseguirlo, se pueden necesitar plataformas centrales ramificadas. En este sentido y concretamente en la síntesis de péptidos y peptidomiméticos, los aminoácidos trifuncionales juegan un papel fundamental. En esta tesis doctoral se han utilizado aminoácidos trifuncionales para sintetizar estructuras complejas como pueden ser los péptidos cíclicos o los foldámeros y en la síntesis de quimiotecas. Principalmente hemos trabajado con peptidomiméticos basados en derivados trifuncionales de prolina, como son las cis-gamma-amino-L-prolina y la trans-4-hidroxi-L-prolina. Estas plataformas tienen tres grupos funcionales que decoran el anillo de cinco miembros con una disposición idónea para ser usados como corazones de moléculas ramificadas. El primer proyecto en el que se trabajó fue en el estudio de grupos protectores ortogonales para la síntesis de tetra-beta-péptidos cíclicos en fase sólida utilizando el espaciador bifuncional BAL (1). A lo largo de estos estudios, en algunos casos se detectaron problemas de incompatibilidad de los grupos protectores Fmoc y Alloc, problemas que se pudieron subsanar con metodologías sintéticas adecuadas (2). El segundo proyecto en el que trabajamos se basó en foldámerops derivados de la cis-gamma-amino-L-prolina. En la primera parte de estos trabajos, describimos la síntesis en fase sólida de estos compuestos, así como sus preferencias conformacionales mediante estudios de dicroísmo circular y resonancia magnética nuclear (3). En la segunda parte, les buscamos posibles aplicaciones como transportadores de fármacos, estudiando su entrada en células eucariotas mediante técnicas de fluorimetría de placas, citometría de flujo y microscopía confocal (3). En la tercera parte de la tesis trabajamos en la síntesis de una quimioteca de compuestos potenciales inhibidores de la lisil-tRNA sintetasa (LysRS) de Plasmodium falciparum parásito causante de la malaria. También se desarrolló una síntesis en fase sólida de sulfamatos.

Autor: SÁNCHEZ SALGUERO LAURA.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Se ha desarrollado un procedimiento general que permite obtener pantolactamas diferentemente sustituidas sobre el nitrógeno por reacción de la pantolactona y aminas primarias con catálisis ácida en un reactor a presión. El mejor resultado se obtiene para la N-fenilpantolactama y por lo tanto es la que resulta más adecuada para estudiar sus aplicaciones como auxiliar quiral en reacciones de deracemización de ácidos carboxílicos alfa,alfa- disustituidos para obtener en forma enantiopura los dos enantiómeros de los derivados del Gaba y del fármaco Levetiracetam. Se ha utilizado también como agente de resolución para la preparación en forma enantiopura de los dos enantiómeros del fármaco baclofeno y de una serie de N,O-Psiconucleósidos nunca descritos hasta el momento.

Autor: PICÓ RAMOS ANNA.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA - UNIVERSITAT DE BARCELONA.

Resumen: Se ha desarrollado un nuevo procedimiento general para la preparación de gamma-amino vinil sulfonas a partir de los correspondientes 2-(1-aminoalquil)oxiranos en tres etapas de síntesis. Teniendo en cuenta que los 2-(1-aminoalquil)oxiranos de partida se pueden obtener a partir de una gran variedad de alcoholes alílicos en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, el método desarrollado resulta altamente versátil y estereoselectivo. También se han preparado gamma-amino vinil sulfonas N-propargiladas, que se han utilizado para la obtención de 3-azabiciclo[3.3.0]octenonas por ciclación de Pauson-Khand intramolecular. El resultado estereoquímico de la ciclación no sólo ha resultado estar controlado por la estructura del sustrato, sino también por el metal del complejo carbonílico usado. Se ha intentado aprovechar la versatilidad de los 2-(1-aminoalquil)oxiranos para la preparación de gamma-amino vinil fosfonatos, de 4-amino-1-alquen-3-oles y de oxiranil pirrolidinas. Se ha conseguido llevar a cabo la primera síntesis estereoselectiva de 2-(oxiranil)pirrolidinas, anteriormente obtenidas en forma de mezclas diastereoméricas a partir del (S)-prolinol. Finalmente, también se ha preparado una biblioteca de 20 peptidil aril vinil sulfonas para posibilitar futuros estudios de estructura-actividad en la inhibición de diversas proteasas de cisteína.