QUIMICA ORGANICA, 5

Autor: BAYÓ PUXAN NÚRIA.
Año: 2006.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: PARC CIENTÍFIC DE BARCELONA.

Resumen: Los productos naturales son de gran importancia en los sistemas de prevención y curación de las dolencias y enfermedades del ser humano. Así un 50% de los fármacos actuales están basados en productos naturales y un 80% de la población mundial depende, hoy día, de la medicina tradicional. El proceso de desarrollo de un nuevo fármaco a partir de un producto natural es largo y complejo. Las mejoras introducidas recientemente y de forma generalizada en cada una de las etapas del proceso, han causado una renovación en el interés de la industria farmacéutica por nuevos compuestos naturales bioactivos. La síntesis química tiene un papel relevante en el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco: la síntesis química del producto bioactivo permite asegurar la identidad del compuesto, así como asegurar la producción a gran escala para permitir la realización de los ensayos clínicos y satisfacer las demandas del mercado farmacéutico. La introducción de la química en fase sólida ha sido una de las mejoras más importantes en el área de la síntesis química, permitiendo una exploración sintética más rápida y eficaz. Este cambio ha sido ampliamente aprovechado por la síntesis de péptidos y oligonucleótidos y, especialmente relevante, en la obtención de depsipéptidos cíclicos producidos por microorganismos y de interesante actividad y interés como nuevos fármacos. Así, en la presente tesis, se ha trabajado en el desarrollo de nuevas síntesis en fase sólida de dos depsipéptidos cíclicos, la sirengotoxina y la tiocoralina, con el fin de contribuir en su aplicación terapéutica. La sirenogotoxina es un lipononadepsipéptido cíclico producido por una bacteria patógena de los árboles cítricos que ha mostrado una interesante actividad contra el parásito de la Leishmania. En este proyecto de fármaco se ha diseñado un péptido análogo al péptido natural que conserva los mismos elementos estructurales y la configuración de la cadena peptídica. Se ha obtenido mediante una aproximación en fase sólida y mediante una estrategia compatible con la síntesis del producto natural. En dicha síntesis se ha resuelto la obtención del aminoácidono proteinogénico así como su correcta inserción en la cadena. La tiocoralina es un péptido bicíclico simétrico producido por un microorganismo marino aislado del coral blando y que presenta una potente actividad como antitumoral. En este proyecto se ha desarrollado la síntesis de un análogo del péptido natural más resistente en plasma, la azatiocoralina. Finalmente, se ha obtenido el producto natural mediante la aproximación en fase sólida. En este caso, también se ha resuelto la síntesis de dos aminoácidos no proteïnogénicos, dos N-metil cisternas. Finalmente, se han aislado nuevos agentes antitumorales de esponjas marinas recolectadas de las costas australianas con el fin de obtener nuevos proyectos de fármacos así como ampliar los conocimientos en el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco.

Autor: SALAS VICENTE JOSÉ.
Año: 2006.
Universidad: POLITÉCNICA DE VALENCIA.
Centro de lectura: Dep. Quimica.
Centro de realización: Universidad Politécnica de Valencia.

Resumen: En esta tesis se estudia la utilidad de reacciones fotoquímicamente iniciadas en UVV para la funcionalización de partículas. Los experimentos se realizaron con partículas menores a la micra, pero éstos pueden extenderse, cualitativamente, a partículas de mayor diámetro. Los cambios químicos producidos en las partículas (inserción de grupos oxigenados o clorados) se han identificado y relacionado con la modificación de alguna propiedad fisicoquímica de las partículas (energía de enlace partícula / partícula o estabilidad en suspensiones líquidas). Los experimentos realizados a lo largo de esta tesis permitirán, en el futuro, el desarrollo de nuevos campos de aplicación industrial para la fotoquímica en la región del ultravioleta de vacío. Tres sistemas de aerosoles distintos han sido estudiados experimentalmente. Por la composición química del aerosol los podríamos clasificar según: - Un aerosol de material orgánico con alta presión de vapor que muestra tendencia a la evaporación (antraceno). El uso de la radiación UVV en la funcionalización de partículas con alta presión de vapor no fue factible. Las partículas de antraceno eran parcialmente evaporadas y oxidadas. La oxidación del antraceno se producía en fase vapor y era seguida por una condensación heterogénea de los productos de reacción. Los productos de reacción (con mayor presión de vapor que el antraceno) condensaban sobre las partículas originales y en nuevos núcleos de condensación (aerosol secundario). - Un aerosol de material polimérico (poliestireno) en una atmósfera "normal" (aire). La irradiación de partículas poliméricas en aerosoles es un sistema útil para modificarlas químicamente.

Autor: ELIAS I PERA XAVIER.
Año: 2006.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAT DE CIÈNCIES.
Centro de realización: FACULTAT DE CIÈNCIES.

Resumen: Las reacciones de metátesis de dienos y de eninos catalizadas por especies carbénicas de rutenio constituyen poderosas herramientas ampliamente utilizadas por los químicos orgánicos para la síntesis de una gran diversidad de productos. La importancia de la reacción de metátesis se ha puesto de manifiesto en la concesión del premio Nobel de Química 2005 a Chauvin, Grubbs y Schrock. La búsqueda de catalizadores más estables y activos y la preparación de catalizadores reciclables han merecido los esfuerzos de un gran número de grupos en los últimos años. Grubbs y Hoveyda han introducido carbenos N-heterocíclicos (NHC) y ligandos estirénicos quelatantes para la mejora de los sistemas catalíticos. Una de las estrategias utilizadas para la recuperación y reciclaje de estos sistemas catalíticos es el anclaje de la especie homogénea a un soporte polimérico insoluble, siendo los polímeros orgánicos los más comunes. Dentro de los inorgánicos los trabajos son menos numerosos y corresponden al anclaje a sílicas comerciales, a sistemas monolíticos o a sílicas mesoestructuradas. La mayor estabilidad térmica, química y mecánica de los polímeros inorgánicos y sus elevadas áreas superficiales los hacen alternativas atractivas para la incorporación covalente de ligandos orgánicos y complejos metálicos. Como alternativa al anclaje, la parte orgánica puede incorporarse a la matriz inorgánica mediante el proceso sol-gel, ya sea por cogelificación de un organotrialcoxisilano con tetraetoxisilano o bien por hidrólisis y policondensación de precursores orgánicos que posean dos o más funciones trialcoxisililo. Los híbridos orgánico-inorgánicos derivados de sílice obtenidos por sol-gel han experimentado un gran auge en la última década, con el desarrollo de sistemas organizados en presencia de tensioactivos. Su utilización en el campo de la catálisis ha sido aún relativamente poco explotada. En la presente tesis doctoral se han sintetizado cinco monómeros diferentes de tipo Hoveyda, que presentan grupos trietoxisililo. El primero de ellos es un equivalente del ligando quelatante original de Hoveyda que incluye una cadena espaciadora con un carbamato i el grupo trietoxisililo. Otros monómeros son variaciones donde la cadena espaciadora incluye una urea en lugar del carbamato. Uno de ellos contiene en su estructura un grupo nitro que debe potenciar su actividad como catalitzador, mientras que otro se trata de un derivado bisililado, el cual permite la preparació de materiales por el proceso sol-gel sin que sea necesaria la adición de tetraetoxisilano (TEOS). Además, la presencia de una segunda cadena debe actuar también aumentando la actividad del catalizador debido a efectos estéricos. A partir de los diferentes monómeros preparados se han sintetizado materiales híbridos por varios procedimientos: por el proceso sol-gel usando fluoruro amónico como catalizador (cogelificación con TEOS en distintas proporciones), en presencia de dodecilamina, que actúa como agente estructurante y catalizador al mismo tiempo, en presencia de bromuro de miristiltrimetilamonio, tensioactivo que también actua como estructurante, y, en el caso del derivado bisililado, también por sol-gel en ausencia de TEOS. Los mismos monómeros se han anclado también a sílica mesoestructurada MCM-41 y a gel de silice comercial. En algunos casos se ha sililado la superficie de los materiales preparados por reacción con hexametildisilazano, eliminando así los grupos hidroxilo libres de esta superficie, ya que se pensaba que podían afectar al catalizador. Todos los materiales se han caracterizado gracias a la colaboración con el grupo de J.J.E. Moreau y M. Wong Chi Man en la 'Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier' mediante diferentes técnicas: Resonancia magnética nuclear de carbono-13 i de silicio-29 en estado sólido (que permite comprobar la unión covalente entre el ligando orgánico y la matriz sililada), medidas de adsorción-desorción de nitrógeno por el método BET (con las cuales se determina la superficie específica del material así como la distribución de los diámetros de los poros y su volumen), difracción de rayos X en polvo (determinación de la posible estructuración del m 8 aterial) ea7 , análisis elemental (cantidad de materia orgánica incorporada) y microscopia de transmisión de electrones (TEM). Se observa que los materiales presentan superficies específicas mayores cuando se han utilizado agentes estructurantes y cuando la dilución de la parte orgánica en el interior del material es mayor. El tratamiento de los materiales híbridos con los carbenos de Grubbs de primera y/o segunda generación ha dado lugar a los correspondientes catalizadores soportados. Estos se han ensayando en reacciones de metátesis intramolecular de dienos para obtener olefinas di-, tri- y tetrasubstituidas, y también en la metátesis de un enino. Se ha evaluado la capacidad de estos catalizadores para ser reciclados en varios ciclos sucesivos. De los resultados obtenidos se desprende que los materiales tratados con el catalizador de segunda generación son los más eficaces y que los catalizadores heterogéneos que provienen de sol-gel son más activos y se reciclan mejor que los correspondientes a anclaje a MCM-41 y a sílice comercial. En la síntesis del 1-(4-toluensulfonilo)-2,5-dihidro-1H-pirrol se han realizado hasta cinco ciclos consecutivos con la mayoria de los catalizadores, en tiempos entre 30 minutos y 8 horas según el caso y conversiones superiores al 90% en el quinto ciclo para algunos de los catalizadores. Aquellos materiales que contienen el monómero más parecido al ligando quelatante original de Hoveyda son los que dan una mejor capacidad de reciclaje, mientras que los más activos son los que contienen el grupo electroatrayente nitro. Entre los catalizadores preparados por el proceso sol-gel resultan ser más activos los que presentan una mayor superficie específica y una mayor dilución del ligando en su interior. Los materiales preparados a partir del monómero bisililado sin la adicion de sol-gel presentan, a pesar de tener una superficie nula, una actividad comparable a los altamente porosos. La sililación de la superficie de algunos materiales ha dado lugar a catalizadores en general más activos, pero que se reciclan peor. En la síntesis del 1-(4-toluensulfonilo)-2,5-dihidro-3-metil-1H-pirrol se ha podido realizar hasta 5 ciclos de catálisis, con tiempos entre 1.5 i 7 horas y conversiones superiores al 90% en el quinto ciclo en algunos casos. Estos resultados son mejores a los descritos en la literatura con catalizadores soportados para esta reacción. En la síntesis del 3,4-dimetilo-1-(4-toluensulfonilo)-2,5-dihidro-1H-pirrol se ha conseguido realizar hasta 3 ciclos con uno de los catalizadores, y 2 con la mayoría. Estos resultados constituyen el primer ejemplo exitoso de preparación de esta olefina tetrasubstituida con un catalizador soportado y el primer caso en el que se consigue reutilizar el catalizador con cierto éxito. En la metátesis del enino 1-al·liloxi-1,1-difenilo-2-propino se han conseguido hasta cinco ciclos con la mayoría de los catalizadores con conversiones superiores al 90% en el quinto ciclo. Los resultados constituyen el primer ejemplo de recuperación de un catalizador en una reacción de metátesis de eninos.

Autor: PINACHO CRISOSTOMO FERNANDO RODRIGO.
Año: 2006.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: INS. UNIVER. DE BIOORGA. ANTONIO GONZALEZ.
Centro de realización: INSTITUTO DE BIOORGANICA ANTONIO GONZALEZ, UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA.

Resumen: Las toxinas marinas cuyas estructuras presentan éteres cíclicos fusionados o aislados, han despertado un enorme interés en la comunidad científica no solo por su impacto socio-económico, sino también por su potente actividad biológica y su complejidad estructural. Su escasez en la naturaleza hace necesarios nuevos métodos sintéticos para acceder a estas sustancias en cantidades suficientes que permitan llevar a cabo estudios que revelen su mecanismo de acción y/o desarrollar posibles fármacos inspirados en las estructuras de estos compuestos. Entre las toxinas marinas destacan aquellas cuya característica estructural más importante es la presencia de éteres policíclicos fusionados (esqueleto tipo "escalera"). Como ejemplo podemos citar la brevetoxina B que fue el primer compuesto elucidado de esta clase, siendo aislado del dinoflagelado Gymnodinium breve. Este organismo es el responsable de las llamadas mareas rojas, fenómeno que causa una mortandad masiva de peces. Apoyándonos en la biogénesis postulada para esta clase de compuestos, desarrollamos una metodología novedosa basada en la reacción de Nicholas, donde un epóxido posicionado de manera conveniente en una cadena carbonada actuaría como nucleofilo intramolecular. Variando la longitud de la cadena logramos obtener con buenos rendimientos anillos de tetrahidropiranos di- y tri-sustituidos y anillos oxepanos di-sustituidos. Esta metodología también nos permitió llevar a cabo la síntesis formal de la (+)-muconina, producto natural perteneciente la clase de compuestos conocidos como acetogeninas. Esta familia de productos ha despertado el interés de la comunidad científica debido a sus potentes actividades antitumorales. La (+)-muconina ha demostrado poseer una importante actividad in vitro contra células tumorales humanas de páncreas y pecho. Además de lograr la síntesis de un precursor avanzado para la obtención de la (+)-muconina, realizamos un estudio de relación estructura-actividad, donde los intermedios sintetizados fueron evaluados frente a las líneas celulares de tumores sólidos humanos A2780 y SW1573. Los buenos resultados obtenidos en este estudio nos permitieron proponer una simplificación estructural para el intermedio avanzado sintetizado.

Autor: PARDO TALAVERA DAVID.
Año: 2006.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FACULTAT DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICAS.

Resumen: En el presente trabajo se ha llevado a cabo la preparación de diversos terpenos bicíclicos con esqueleto de drimano, en los que el hidrógeno H-9 se encuentra sustituido por un átomo de flúor. La síntesis de estos drimanos fluorados se ha llevado a cabo a partir de ionona utilizando como intermedio común a todos ellos una decalona fluorada, preparada a partir de un -cetoéster mediante una reacción de fluoración estereoselectiva con NFSi. Esta decalona fluorada se ha utilizado como sintón de los anillos AB para la obtención de los diversos sistemas de drimano fluorado que se han preparado. A partir de la misma se han desarrollado diversas rutas sintéticas para la preparación de análogos fluorados de varios drimanos naturales biológicamente activos. En particular, se ha completado satisfactoriamente la obtención de 9 F drimenina, 9 F albicanol, acetato de 9 F albicanilo y 9 F albicanal. También se han examinado distintas aproximaciones para obtener análogos fluorados de drimanos en los que se halla presente una agrupación 12 carbonílica , -insaturada, presente en un amplio grupo de drimanos naturales con relevantes propiedades biológicas, como por ejemplo los compuestos poligodial y cinamólido. Desafortunadamente, este objetivo no se ha podido alcanzar de forma completamente satisfactoria debido a problemas de reactividad inesperados que se han presentado en las últimas etapas de la síntesis y que pueden ser atribuidos a la presencia del átomo de flúor. Durante la exploración de estas aproximaciones se han obtenido diversos sistemas de drimano fluorados relacionados, además de observarse aspectos interesantes de la reactividad del flúor, algunos de ellos sin antecedentes conocidos, y que vienen a confirmar la dificultad de predecir la reactividad de moléculas orgánicas fluoradas. Para poder evaluar la influencia del átomo de flúor en la reactividad, actividad biológica y características estructurales de estos sistemas de drimano fluorados se ha llevado a cabo también la preparación de los sistemas de drimano no fluorados correspondientes, utilizando, siempre que ha sido posible, la misma estrategia sintética seguida para la preparación del sistema fluorado. Algunas de las diferencias de reactividad observadas entre los sistemas fluorados y no fluorados concuerdan con la predecible modificación electrónica y estructural que se produce en las diferentes posiciones reactivas por la presencia del átomo de flúor en la posición contigua, tales como, por ejemplo, la ralentización que se observa en la epoxidación de un doble enlace exometilénico o en el proceso de oxidación de un grupo hidroximetileno. Sin embargo, el comportamiento observado en la reactividad de alguno de los sistemas fluorados, no es fácilmente explicable. Quizá los ejemplos más ilustrativos en este sentido sean la inercia de una hidroxi -butirolactona a experimentar la reacción de deshidratación o la apertura de una agrupación oxiránica a los correspondientes alcoholes alílicos, transformaciones que se producen sin dificultad en sistemas no fluorados análogos. Se ha observado por primera vez la reacción de sustitución de tipo SN2´ de flúor alílico catalizado por Pd(0), vía formación de un complejo de paladio 3 alílico. Se han llevado a cabo diversos ensayos de actividad biológica con un número importante de productos preparados, al objeto de evaluar la modificación de actividad que produce la presencia del un átomo de flúor en su estructura, y también se han llevado a cabo ensayos de actividad antitumoral. Aunque hasta el momento no se ha podido completar un estudio cristalográfico para evaluar la influencia del átomo de flúor sobre la estructura cristalina de los compuestos preparados, los datos previos de que se dispone muestran que en ausencia de interacciones fuertes, como podrían ser los puentes de hidrógeno producidos por la presencia de agrupaciones hidroxílicas, los átomos de flúor condicionan la organización del estado cristalino de estas sustancias.

Autor: ATIENZAR CORVILLO PEDRO ENRIQUE.
Año: 2006.
Universidad: POLITÉCNICA DE VALENCIA.
Centro de lectura: Universidad Politécnica de Valencia.
Centro de realización: Universidad Politécnica de Valencia.

Resumen: Los nanotubos de carbono de pared única (SWNT) presentan una serie de propiedades (diámetro nanométrico, longitud hasta centímetros, conductividad elevada y variable en el rango conductor/semiconductor, alta resistencia a la ruptura, etc.) que los convierten en materiales muy prometedores para aplicaciones en nanotecnología. Con el fin de introducir respuesta en los nanotubos frente a estímulos fotoquímicos, nuestra tesis doctoral ha ido encaminada a preparar una serie de derivados de nanotubos de pared única que han sido funcionalizados mediante enlaces covalentes, bien en las puntas de los nanotubos (grupos n-pentil, pirenil, viológeno) o en las paredes (grupos piridil) del nanotubo de carbono. Dada la alta absorbancia de los SWNT, en un primer capítulo demostramos que es posible aplicar técnicas de reflectancia difusa para materiales sólidos a base de nanotubos de carbono cuando estos se encuentran incorporados en sílicas mesoporosas. Mediante reflectancia difusa se determinaron las propiedades fotofísicas de mezclas de SWNT funcionalizados con derivados del pireno dispersada en sílice. Este óxido inorgánico sirve para aumentar la reflectancia del conjunto. Alternativamente mediante la introducción de grupos n-pentilo se han preparado materiales a base de SWNT que se dispersan adecuadamente en disolventes orgánicos, y en particular en acetonitrilo, lo que permite su estudio mediante técnicas de transmisión. Se pudo estudiar también nanotubos de carbono funcionalizados con unidades viológeno que son fuertemente aceptoras de electrones. La funcionalización en las paredes se llevó a cabo mediante una adición [3+2] para dar lugar a pirazolinas con grupos piridilo que son capaces de formar complejos con porfirina de cinc y producir una transferencia de energía o electrónica entre ambos componentes. Finalmente se han preparado prototipos de celdas solares orgánicas a base de SWNT funcionalizados con viológeno, observándose que la actividad fotovoltaica de esta celda es superior a la que presenta una celda análoga de swnt sin funcionalizar.

Autor: PEÑA GONZALEZ CARMEN.
Año: 2006.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: Los compuestos polinitrogenados constituyen un grupo muy importante en el campo de la química supramolecular. La posibilidad de modular sus propiedades a través del pH da lugar a numerosas aplicaciones como son la complejación de aniones y cationes, catálisis y procesos de reconocimiento molecular. En esta memoria, estructurada en tres capítulos, se describe la síntesis de nuevos receptores polinitrogenados enantiopuros de distinta naturaleza, así como su aplicación en distintas áreas del reconocimiento molecular. En el primer capítulo se ha puesto a punto una metodología que permite la alquilación selectiva de la trans-ciclohexano-1,2-bis(sulfonamida). Así mismo, se han estudiado los factores que influyen en la selectividad del proceso. En el segundo capítulo se ha hecho uso de la metodología desarrollada en el primer capítulo para llevar a cabo la preparación de un azamacrociclo ópticamente activo así como de diversas poliaminas enantiopuras de cadena abierta. Además, se ha evaluado la capacidad de dichas poliaminas para interaccionar de forma estereoselectiva con el ADN. En el tercer capítulo se ha llevado a cabo el diseño y síntesis de un nuevo receptor tipo piridindi(carboxamida) a través de un método quimioenzimático. Se ha evaluado su capacidad para actuar como agente de solvatación quiral para la determinación de la pureza enantiomérica de ácidos carboxílicos mediante resonancia magnética nuclear. Así mismo, se ha realizado un profundo estudio de la estructura del receptor en disolución y de la interacción con los sustratos. De este modo, se ha propuesto un modelo que explica la complejación de los distintos tipos de ácidos. Por otra parte, se han preparado una serie de análogos del receptor inicial para estudiar la influencia de las características estructurales en el proceso de solvatación quiral de ácidos carboxílicos racémicos. Parte de los resultados que constituyen esta memoria se encuentran recogidos en la siguiente bibliografía: "Solvent dependent alkylation of a bis( sulfonamide) for the synthesis of a DNA-binding chiral polyamine". C. Peña, I. Alfonso, N.H. Voelcker, and V. Gotor, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2783. "Conformationally biased selective alkylation of trans-Cyclohexane-1,2-bis(sulfonamide) assisted by solvent-tuned protecting groups: Applications to the synthesis of a large optically active polyazamacrocycle". C. Peña, I. Alfonso and V. Gotor, Eur. J. Org. Chem., 2006, 3887. "Synthesis and stereoselective DNA binding abilities of new optically open chain polyamines". C. Peña, I. Alfonso, B. Tooth, N.H. Voelcker, and V. Gotor, J. Org. Chem., 2007, en prensa, DOI: 10.1021/jo0619837

Autor: ANDINA MENENDEZ FACUNDO.
Año: 2006.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: Esta Memoria, que se engloba dentro del campo de la Química Organometálica, aborda el estudio de la reactividad de diferentes carbenos de Fischer a,b-insaturados. El contenido de la misma ha sido dividido en dos capítulos atendiendo al tipo de complejos utilizados y a la reacción a la que son sometidos. En el primer capítulo se ha desarrollado un protocolo experimental que permite acceder de forma sencilla a 4-aril-3,4-dihidrocumarinas a través de la reacción entre alquenilcarbenos de Fischer y acetales de cetena. Este proceso ha sido optimizado para la obtención de estos interesantes compuestos a escala multigramo. Asimismo, se describe la transformación de vinilidenos de cromo(0) en alquinos, hecho que, a fecha de redacción de la presente, carece de precedentes para metales del grupo 6. En el segundo capítulo se investiga el comportamiento de distinto tipos de alquinilcarbenos de Fischer previamente diseñados cuando son sometidos a varias reacciones de cicloadición. Como resultado se obtienen diversos procesos secuenciales dependientes de la estructura del complejo inicial. Desde el punto de vista sintético, las reacciones descritas en este capítulo proporcionan derivados de naftaleno, fenantreno y benzoisoxazol, así como policíclos de una alta complejidad estructural y difícilmente accesibles por otras metodologías.

Autor: TORRE GONZALEZ OLIVER.
Año: 2006.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: En los últimos años se ha producido un desarrollo espectacular en la utilización de métodos biocatalíticos para la preparación de compuestos de alto valor añadido, así las biotransformaciones han permitido acceder a compuestos de gran interés desde el punto de vista del sector industrial mediante procesos selectivos, de bajo coste y produciendo menores niveles de contaminación que los métodos químicos existentes hasta la fecha. En esta Memoria, esructurada en cuatro capítulos, se ha llevado a cabo la síntesis quimioenzimática de distintos compuestos orgánicos utilizando lipasas como biocatalizadores, enzimas que han demostrado una gran selectividad en procesos convencionales y a su vez una alta promiscuidad catalítica que ha sido estudiada con detalle. En el primer capítulo se ha realizado un estudio de los parámetros que afectan a la reacción de aminólisis catalizada por la lipasa B de Candida antarctica entre el acrilato de metilo y la N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, optimizando las condiciones para la obtención de la correspondiente acrilamida, sintón importante en la preparación de polímeros. Los resultados obtenidos se recogen en la publicación: O. Torre, V. Gotor-Fernández, I. Alfonso, L. F. García-Allés, V. Gotor, "Study of the chemoselectivity in the aminolysis reaction of methyl acrylate catalysed by lipase B from Candida antarctica", Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1007-1014. En el segundo capítulo se ha estudiado el poder catalítico de algunas lipasas, especialmente la lipasa B de Candida antarctica, en las reacciones de adición de tipo Michael entre distintas aminas primarias o secundarias y acrilonitrilo o metacrilonitrilo. Algunos de los resultados obtenidos en este aparatado se han publicado en: O. Torre, I. Alfonso, V. Gotor, "Lipase catalysed Michael addition of secondary amines to acrilonitrile" Chem. Commun. 2004, 1724-1725. En el tercer capítulo se ha llevado a cabo la resolución enzimática de derivados de 3-amino-3-fenil-propanol con el fin de obtener precursores adecuados para la preparación con buenos rendimientos y alta riqueza óptica de (S)-Dapoxetina, compuesto utilizado como agente terapéutico en el tratamiento de diversas enfermedades. Algunos de los resultados obtenidos en este capítulo parecen reflejados en la publicación: O. Torre, V. Gotor-Fernández, V. Gotor, "Lipase-catalyzed Resolution of chiral 1,3-aminoalcohols. Application in the asymmetric synthesis of (S)-Dapoxetine", Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 880-886. Por ultimo, el cuarto capítulo de esta Memoria se han sintetizado un amplio número de 4-cloro-aminopiridinas enantiomericamente puras a través de un método quuimioenzimático utilizando biocatalizadores como la lipasa de Candida antarctica o la de Pseudomonas cepacia.. Los resultados obtenidos se han enviado para su posible publicación: O. Torre, E. Busto, V. Gotor-Fernández, V. Gotor, "Enzymatic preparation of novel aminopyridines using lipases in organic solvents", Adv. Synth. Catal. enviado.

Autor: BOULIFI NOUREDDIN EL.
Año: 2006.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMIAS.

Resumen: Los estudios realizados por D. Norueddin El-Boulifi en sus Tesis Doctoral han permitido determinar los factores estructurales que controlan la competencia entre la reacción oxa-di-*-metano y los procesos Norrish Tipo I, en la irradiación triplete de compuestos carbonílicos beta, gamma,*,*-insaturados. La falta de reactividad di-*-metano de alguno de los compuestos estudiados se puede superar transformándolos en sus correspondientes acetatos de oxima. Los productos obtenidos son precursores de componentes ciclopropánicos presentes en piretrinas y piretroides. Sin embargo, el resultado más importante ha sido la demostración, por primera vez, de la influencia de la energía del sensibilizador triplete sobre el curso de la reacción. El estudio realizado demuestra que compuestos previamente desactivos como no reactivos frente a procesos di-*-metano experimenta esta reacción cuando se utilizan sensibilizadores con energías triplete próximas a las del alqueno aceptor. Este resultado modifica radicalmente alguno de los conceptos que parecían firmemente asentados en Fotoquímica Orgánica y abren nuevas líneas de investigación en este campo. Una comunicación preliminar de los mismos ha sido publicada en Angew. Chem, Int. Edit.

Autor: FERNANDEZ BACHILLER M. ISABEL.
Año: 2006.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS, UNVIERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID.

Resumen: Durante el desarrollo de esta Tesis Doctoral se ha llevado a cabo el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos productos multifuncionales capaces de actuar en varias dianas de interés terapéutico para la enfermedad de Alzheimer, como es la inhibición de AChE, la capacidad antioxidante y la inhibición de la agregación del beta-amiloide. Se han obtenido diferentes familias de moléculas híbridas, que combinan en una misma estructura varias propiedades biológicas de interés para el Alzheimer, siendo unos buenos prototipos para el desarrollo de nuevos fármacos que, no sólo sean capaces de aliviar los síntomas de las enfermedad, sino que puedan detener el proceso neurodegnerativo.

Autor: PÉREZ IBÁÑEZ PALOMA.
Año: 2006.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS.
Centro de realización: INSTITUTO DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA DE POLÍMEROS, CSIC.

Resumen: La tesis doctoral, trata de la síntesis y caracterización de un nuevo entrecruzante formado por aminoácidos y de hidrogeles termosensibles de pNIPA entrecruzados con él. Se han preparado además sistemas macropororsos por criopolimerización utilizando estos monómeros. Se ha hecho una evaluación de los sistemas hidrogeles para su aplicación como biomateriales. Para ello se han caracterizado las propiedades termosensibles de estos sistemas y presentado para una posible aplicación como sistemas mediante varios experimentos con células y su proceso degradativo, ya que el entrecruzante sintetizado es biodegradable. Para ello se ha utilizado la electroforesis capilar acoplada a un detector de masas identificándose todos los productos de degradación así como el mecanismo de formación de cada uno de ellos.

Autor: ORTEGA MARTÍNEZ JOSE ANTONIO.
Año: 2006.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA (UNIVERSIDAD DE BARCELONA).

Resumen: Se ha puesto a punto la síntesis de los nucleósidos análogos de citidina Fenoxazina y Abrazadera amino de guanina y su incorporación en cadenas oligonucleotídicas. En disolución, estas cadenas son inestables frente a la luz pero pueden conservarse en estado sólido y a baja temperatura por períodos prolongados. Los dúplex de DNA formados por los oligonucleótidos que incorporan fenoxazina con una nucleo base pirimidínica en la posición 5' contigua son más estables que los naturales, mientras que en los dúplex donde la nucleobase contigua por 5' es de tipo purínico el incremento es nulo o poco significativo. Por el contrario, todos los dúplex formados por ligonucleótidos con abrazadera de G son considerablemente más estables que los naturales, observándose una fuerte dependencia secuencial en el grado de estabilización que produce la modificación introducida. En general, la estabilización es mayor cuando la nucleobase contigua en 5' es una pirimidina. No parece que las nucleobases modificadas alteren la conformación B del DNA ni que se produzcan interacciones del grupo amonio de la abrazadera con los grupos fosfato de las cadenas opuestas. Los dúplex PNA-DNA en que la cadena de PNA contiene una abrazadera de G, muestran, en los casos analizados, un comportamiento análogo al de los dúplex de DNA.

Autor: TORRENT PALOMERAS ANNA.
Año: 2006.
Universidad: GIRONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: UNIVERSITAT DE GIRONA.

Resumen: Esta tesis doctoral se ha centrado en la síntesis y caracterización estructural de nuevos tipos de macrociclos nitrogenados de quince, veinte y veinticinco miembros, los cuales contienen triples y dobles enlaces y diferentes unidades arílicas en su estructura. Todos estos macrociclos se han preparado a partir de arilsulfonamidas y los correspondientes 1,4-dihalobuteno o 1,4-dihalobutino, compuestos asequibles comercialmente o de fácil preparación. La optimización de la preparación de los intermedios ha abierto un camino a la síntesis eficiente de una gran variedad de macrociclos nitrogenados poliinsaturados. También se han preparado un nuevo tipo de complejos de paladio(0) quirales, estables al aire y a la humedad, con los macrocicles nitrogenados poliinsaturados de quince miembros. Estos complejos de paladio(0) se han preparado mediante un intercambio de ligandos usando como fuente de paladio Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 en presencia del correspondiente macrociclo. Se ha llevado a cabo su caracterización completa mediante espectroscopía de RMN y difracción de rayos-X. Estos complejos son los primeros complejos paladio-alquino descritos en la literatura con un ligando cíclico. Finalmente, se ha estudiado la reactividad de los distintos macrociclos sintetizados. Se ha llevado a cabo un estudio de la reacción de cicloisomerización de los macrociclos de quince miembros. La reacción se ha realizado con distintos catalizadores observándose que el catalizador de Wilkinson de rodio(I) es el que ha dado más buenos resultados. Esta misma reacción se ha estudiado con los macrociclos de orden superior de veinte y veinticinco miembros. También se ha realizado una introducción al estudio del mecanismo de este tipo de reacciones mediante un espectrómetro de masas con ionización por electrospray, así cómo también se ha hecho un estudio inicial de la reacción de cicloisomerización enantioselectiva.

Autor: FORMOSA MÁRQUEZ XAVIER.
Año: 2006.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Se ha llevado a cabo la síntesis y evaluación farmacológica de dos nuevas familias de inhibidores de acetilcolinesterasa de sitio de unión dual, los heterodímeros huprina-tacrina y los heterodímeros donepezilo-tacrina. Los ensayos farmacológicos han puesto de manifiesto que estos compuestos poseen una afinidad y potencia inhibidora extraordinariamente aumentadas respecto a los compuestos modelo, hecho que los presenta como interesantes candidatos a fármacos anti-Alzheimer. Paralelamente, como consecuencia de unos resutlados inesperados obtenidos en el contexto de la síntesis de los heterodímeros donepezilo-tacrina, se han llevado a cabo unos estudios adicionales basados en la síntesis, purificación y caracterización de diversos compuestos espiropolicíclicos complejos de esteroquímica relativa perfectamente definida, obtenidos por reacción multicomponente indanona y aldehídos como productos de partida, orientados a profundizar en el efecto de la substitución en el curso de la reacicón, y de paso, con la ayuda a métodos químico-teóricos, dirigidos a proponer un mecanismo definitivo para esta interesante reacción.

Autor: MORMENEO JULIÁN DAVID.
Año: 2006.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: INSTITUTO DE INVESTIGACIONES QUÍMICAS Y AMBIENTALES DE BARCELONA (CID-CSIC).

Resumen: Los esfingolípidos son compuestos ampliamente distribuidos en células eucariotas formando parte principal de membranas biológicas. Aunque inicialmente se consideraron meramente componentes estructurales de membrana, actualmente se conoce su implicación en diferentes funciones celulares como regulación de crecimiento o muerte. En este sentido, estos compuestos están siendo investigados en enfermedades con alta trascendencia, tales como cáncer o el sida. El trabajo realizado en esta tesis doctoral se basa en la síntesis de análogos de esfingolípidos, centrandose en el desarrollo de nuevos agentes antifúngicos dada la elevada importancia que estos medicamentos también tienen en el contexto actual. Se han preparado familias de compuestos análogas a fitoesfingolípidos presentes mayoritariamente en hongos y minoritarios en mamíferos. Estos compuestos presentan una estructura básica de (2S, 3S, 4R)-2-amino-octadecan-1,3,4-triol. Los análogos sintetizados difieren de los compuestos naturales en los grupos funcionales en posición C1 (hidroxilos, aminas o azidas), en los grupos acilo empleados para la formación de amidas en posición C2 así como en las tereoquímica de los centros estereogénicos en C3 y C4. La síntesis empleada para la obtención de dichos compuestos se basó en la reacicón de dihidroxilación asimétrica de Sharpless sobre olefinas preparadas a partir de un sinton quiral derivado de la L-serina. Además, se estudiaron reacciones de ciclación intramolecular, preparándose dos nuevos análogos a la Jaspina B, un alcaloide aislado de esponjas marinas con elevada actividad citotóxica frente células de carcinoma humano. Todos los compuestos se ensayaron inicialmente como inhibidores del crecimiento de Saccharomyces cerevisiae y una etapa posterior, frente a otras levaduras y hongos filamentosos, incluyendo especies del género Aspergillus y Penicillium. En el caso de análogos con un grupo amida en posición C2, generalmente conocidos como fitoceramidas, se estudió su actividad inhibidora in vitro de la enzima ionositolfosfoceramida sintasa, esencial para la viabilidad celular en hongos y no presente en humanos. Paralelamente, se evaluó la actividad citotóxica de todas las moléculas obtenidas frente a células A549 de carcinoma humano. Los resultados obtenidos han permitido identificar dos nuevos compuestos de estas familias capaces de inhibir completamente el crecimiento de todas las especies de hongos estudiadas en concentraciones del orden de bajo micromolar. Ese efecto es selectivo en la estructura y estereoquímica de dichos compuestos. Además, se ha observado que la actividad citotóxica de la Jaspina B es de carácter necrótico. En este grupo de moléculas, cabe destacar que modificaciones químicas en la configuración en C3 y C4 disminuyen hasta diez veces su actividad, lo que podría implicar efectos específicos de la Jaspina B sobre estructuras celulares.

Autor: MONGE FERNÁNDEZ DAVID.
Año: 2006.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: UNIVERSIDAD DE SEVILLA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: En esta tesis doctoral se han abordado distintos aspectos relacionados con la catálisis asimétrica. Por una parte la síntesis, el estudio estructural y de la actividad catalítica de nuevos complejos metálicos [Pd(II) y Rh(I)] con ligandos mixtos C/S quirales basados en carbenos N-heterocíclicos y tioéteres.Los complejos catiónicos de Pd(II) han presentado actividad como catalizadores de la reacción de sustitución alílica, alcanzando enantioselectividades del 91%.Por otra parte, se han desarrollado sistemas catalíticos para la formilación/cianación enantioselectiva de equivalentes de enoato basados en el concepto de "umpolung". Los resultados obtenidos amplían las perspectivas sintéticas de la 1-metilenaminopirrolidina como sintón d1, equivalente neutro de anión formilo y cianuro. La activación catalítica de hidroxienonas mediante Zn(OTf)2/t-BuBox ha permitido la adición conjugada de 1-metilenaminopirrolidina con buen rendimiento y enantioselectividad (hasta 84% ee). Evidencias experimentales apoyan un modelo basado en una participación clave del contraión triflato que ejercería el control de la geometría del complejo catalizador-sustrato mediante un puente de hidrógeno OH-OTf. El potencial de la metodología se ilustra con la síntesis de cianoácidos, precursores directos de ácidos amino butíricos (GABAs). La activación organocatalítica de alquilidén glioxilatos mediante tioureas quirales derivadas de aminoindanol (aminoalcohol comercialmente asequible en ambas formas enantioméricas) ha permitido la adición conjugada de 1-metilenaminopirrolidina con buen rendimiento y enantioselectividad (hasta 80% ee). Evidencias experimentales sugieren un modo de acción bifuncional del catalizador, mediante participación de los NH ácidos y el grupo hidroxilo libre. La simplicidad operacional de este procedimiento y la alta versatilidad de los aductos confieren a esta aproximación una gran utilidad para la síntesis de compuestos ópticamente activos. El potencial de la metodología se ilustra con la síntesis de (R)-2-metilsuccinato de dimetilo, compuesto con actividad insulinotrópica.

Autor: CORDEIRO MACHADO ALESSANDRA.
Año: 2006.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Abordó la particular reactividad que presenta una nueva enamina cíclica derivada de 1,2-O-Isopropilidén-alfa-D-xilofuranosa sintetizada en nuestro laboratorio. Este trabajo se ha quedado reflejado en tres publicaciones científicas de alto índice de impacto dentro del campo de química médica y orgánica y formará parte de otras publicaciones que se encuentran actualmente en fase de preparación. Los resutlados obtenidos están distribuidos en cinco capítulos. Destacándose: 1,- Generación de diversidad molecular a partir de una enamina cíclica derivada de 1,2-O-isopropilidén-alfa-D-xilofuranosa. 2,- Descubrimiento de la particular reactividad de un hidroxitríciclo nucleósido sintetizado en nuestro laboratorio que conducen a la condensación aldólida de acetona. 3,- Síntesis de policiclonucleósidos y tiofenilglicósidos por reacción de glicosidación a partir de un precursor común. 4,- Síntesis de nuevos 5'-aminoribonucleósidos ramificados en la posición 3' del azúcar. 5,- Evaluación de los compuestos obtenidos frente a diferentes dianas biológicas.