COMPUESTOS HETEROCICLICOS

Autor: BARRIOBERO NEILA JOSÉ ÍGNACIO.
Año: 2003.
Universidad: LA RIOJA.
Centro de lectura: ENSEÑANZA CIENTIFÍCAS Y TÉCNICA.
Centro de realización: CENTRO CIENTÍFICO TECNOLÓGIGO.

Resumen: El eje principal de esta tesis doctoral es el desarrollo de nuevas líneas sintéticas encauzadas a la obtención de derivados del sistema 7-azabiciclo[2.2.1]hectano y su posterior utilización para obtención de productos de potencial interés. En primer lugar se aborda la reactividad y aplicaciones sintéticas del N-Bz-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo.Cabe destacar la adición de reactivos organolitiados como una vía para el acceso de nuevas a-aminocetonas, la preparación de radicales cabeza de puente en el sistema azabiciclo con la inclusión de helogenos y por último la síntesis de interesante análogos del ABT-418 con amplio estudio de su actividad biológica y su comportamiento teórico. Se realiza la inclusión de los ácidos N-Boc-3-hidroxi-7-azabiciclo[2.2.1]carboxilicos con el grupo hidroxilo en endo y en exo, como análogos conformacionalmente restringidos de 4-hidroxiprolina. Los cambios producidos por esta incorporación, sobre todo en el ángulo *i+1 y en la piramidalización del nitrogeno, dan pie a pensar que una futura inclusión de estos aminoácidos en una secuencia peptídico puede ser útil para estudiar la influencia de los giros B en la actividad biologíca de moléculas como las antagonistas de la bradikina. Se obtienen de forma anantiopura los cuatro ácidos 2-hidroxi-7-BOC-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilicos.Como intermedio en esta síntesis se obtiene la cetona correspondiente que tras una oportuna descarboxilación permite obtener las N-BOC-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-onas configurando la síntesis formal de la epibatidina. Por último y con gran éxito se aborda la síntesis esterofivergente de los carbapenam-3-carboxilatos de metilo mediante el control de la diastereoselectividad en la reacción de retro-Dieckmann sobre el B-cetroester. Además, se ha corroborado que el valor de la rotación óptica del trans-carbapenam(3R,5R)es +198.3

Autor: SECUNZA SÁENZ DAVID.
Año: 2003.
Universidad: LA RIOJA.
Centro de lectura: ENSEÑANZAS CIENTÍFICAS Y TÉCNICAS.
Centro de realización: CENTRO CIENTÍFICO TECNOLÓGICO.

Resumen: Los resultados a los que ha dado la lugar la tesis doctoral tirulada "(s)y R-N-Boc-N,O-isopropiliden-a-metilserinales:utilización como precursores de productos de interés biológico", han sido los siguientes: I.- Se ha desarrollado una nueva ruta sintérica para la obtención de ambos enantiómeros del 2-metilglicidol con el grupo hidroxilo protegido con varios grupos reprentativos -un éter, un mesilo, un sililo y un éster- basada en la dihidroxilación asimétrica de sharpless (AD) de la amida de Weinred del ácido 2-metilpropenoico. II.- A partir de los aldehídos (S) y R -N-Boc-N,O-isopropiliden-a-metilserinales han sido sintetizados los aminóacidos B,y-isaturados a-vinilalanina y a-etinilalanina, utilizando de esta manera el a-metilserinal como building block en reacciones de tranformación de grupos funcionales. III.- Partiendo del N-(tert-Butoxicarbonil)-4 metoxicarbonil-2,2, 4-trimetiloxazolidina, precursor del a-metilserinal, se ha obtenido los aminoácidos a-metil-B, B-disutituidos a-metil-B,B-difenilalanina-(aMe)Dip-y a-metil-B,B-dimetilserina-(aME)Dms,-además de un derivado protegido de la a-metil-B,B-difenilserina-(aMe)Dps-. IV. - Aprovechando el comportamiento del anillo oxazolidina del a-metilserinal como auxiliar queral, se han sintetizado todos los estereoisómeros de la a-metiltreonina, De esta manera se trató de demostrar la generalización de esta estrategia, basada en la adicción de nucleófilos al carbonilo del aldehído de partida, a diversas a-metilserinas B-sutituidas. V. - Se ha desarrollado una nueva estrategia sintética que permite el acceso rápido y a través de reacciones sencillas al aminoazúcar incluido en varios antibióticos glicopeptídicos 4-epi-L-vancosamina. De esta manera se ha tratado de ampliar la utilización del a-metilserinal a todo tipo de moléculas con interés biológico y que posean en su estructura en centro estereogénico cuaternario que contenga los grupos metilo amina. VI.- Por último, con el fin de formar distintos a-alquil(ó aril)serubakesm se ha desarrollado una nueva ruta sintética basada en la adición nucleófila-1,2 al enlace doble CN de diversos compuestos imino derivados procedentes de a-hidroxicetonas. Con ella se han obtenido la a-metilserina con un 74% e.e., la a-etilserina con un 10% e.e. Y la a-fenilserina enantioméricamente pura.

Autor: PEREIRA CAMASELLE RAQUEL.
Año: 2003.
Universidad: VIGO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTADE DE QUÍMICA.

Resumen: Se conocen una gran variedad de compuestos heterocíclicos, naturales y sínteticos, con importantes propiedades biológicas, entre los que destacan derivados heterocíclicos como elementos estructurales de ligandos de determinados receptores nucleares. Estos receptores actúan como factores de transcripción génica y regulan multitud de proceso, algunos de ellos patólogicos. Por ello, el diseño, la síntesis y la posterior evaluación farmacológica de nuevos ligandos de modulen la expresión génica, orientada al descubrimiento de nuevos fármacos, es de gran interés. En este trabajo, se han sintetizado varios derivados heterocíclicos (de tiofeno y tiazol)como posibles ligandos de ciertos receptores nucleares (PPAR Y RARA) que podrían actuar como fármacos contra el cáncer y la diabetes tipo 2. La metodología desarrollada para la síntesis de estos derivados heterocíclicos se basa en la introducción de sustituyentes sobre el anillo, de forma rápida y eficaz, a través de dos reacciones consecutivas catalizadas por paladio. A continuación, la funcionalización de un tercer sustituyente permite, usando dos rutas diferentes, la obtención de ligandos de los receptores RAR o PPAR. Este estudio permite sentar las bases para abordar la preparación de una gran variedad d nuevos compuestos disustituidos con propiedades biológicas específicas. Nuestros estudios han demostrado que la posición próxima al átomo de azufre es la más reactiva en estos derivados, lo que permite incorporar el primero de los sustituyentes deseados de forma selectiva. Además, se ha realizado un estudio mecanístico que permite aclarar la selectividad observada y determinar la naturaleza de la etapa limitante en este tipo de reacciones catalizadas por paladio.

Autor: QUESADA ARMENTEROS ANTONIO.
Año: 2003.
Universidad: JAÉN.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES.

Resumen: Mediante la metodología de nitrosación selectiva en el C(5) de aminoalcoxipirimidinas y posterior aminolisis sobre la 2-amin0-4,6(bis)bendloxi-S-nitrosopirimidina se ha propuesto la síntesis de posibles inhibidores de AGT (alquilguanina-AND-alquiltransferasa humana), basados en el núdeo de 2,4-diamino- 6-bendloxi-5-nitrosopirimidina. la elección de las aminas ensayadas en las reacciones de aminolisis, se ha llevado a cabo en fundon de las modificadones que presentan en la cadena alqumca, entre las que caben destacar: sustituyentes aromáticos (anilina), diversas ramificadones en posidones alfa, beta ó gamma de la cadena alquílica; cadenas de diferente longitud( metil, butil y dodecil), así como de la disponibilidad comerdal de las mismas. la metodología encontrada para las reacciones de aminolisis se caracteriza fundamentalmente por las suaves condiciones bajo las que se produce la sustitudón del grupo bendloxi tales como la baja basicidad, temperaturas moderadas (entre 25-60 0c) Ylos buenos rendimientos obtenidos. Los compuestos obtenidos en las distintas etapas de síntesis de productos de partida, compuestos nitrosados y compuestos sometidos a las reacciones de aminolisis han sido caracterizados mediante distintas técnicas espectroscópicas, como la RMNde lH, 13C y 14N, infrarojos, ultravioleta-visible y espectrometría de masas. Se ha dedicado un capítuo íntegro al análisis estructural mediante los datos obtenidos de difracción de rayos x en monoaistal de los nitrosoderivados, algunos de sus precursores y/o análogos. la utilización de esta técnica y el gran número de estructuras resueltas nos ha permitido realizar un detallado análisis estructural molecular y supramolecular hadendo uso de los órdenes de enlace y la teoría de grafos, permitiendo establecer patrones electrónicos moleculares para los distintos tipos de nitrosopirimidinas estudiados.

Autor: CIRONI LÓPEZ PABLO GABRIEL.
Año: 2004.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA UNIVERSIDAD DE BARCELONA.

Resumen: La síntesis en paralelo de alto rendimiento tanto en solución como en fase sólida han incrementado notablemente el descubrimiento de nuevos fármacos .En este sentido nuestro aporte se puede ver reflejado en esta memoria donde se recogen diferentes aspectos de los puntos antes mencionados. Se describe la primera síntesis total en fase sólida de lamellarinas así como también la utilización de diferentes ácidos como métodos para introducir diversas en la última etapa del desanclaje. Se han discutido en conjunto la utilización de diferentes técnicas analíticas y cuales son sus alcances y sus limitaciones para su utilización en fase sólida. Dada la importancia en la cuantificación de quimiotecas que luego pasen a etapas posteriores de ensayo biológicos, hemos empleado la técnica más utilizada en química orgánica 1H RMN para la cuantificación de las misma, utilización de las mismas , utilizando un patrón interno y otro externo. La importancia y las ventajas de la síntesis en fase sólida de pequeñas moléculas heterocíclicas de importancia biológica han quedado reflejadas en la síntesis de furopiridinas y furoquinolinas y en la síntesis de la 4H-2-3 hidroxi-4-metoxifenil-nafto 1,2-b piran -1-ona a partir de diferentes bisarilacetilenos,precursores también en la síntesis de lamellarinas. Por último se recoge una aproximación a la síntesis de quimiotecas de pequeñas moléculas hetoricíclicas,englobando tanto la problemática de la química en solución como la problemática en fase sólida para la síntesis de quimiotecas.El alcance y las limitaciones de esta metodología son discutidos en el presente trabajo .

Autor: COMELLES ESPUGA JOSEP.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAT DE CIÈNCIES.
Centro de realización: ESCUELA DE POSTGRADO.

Resumen: En la presente tesis doctoral se ha optimizado y escalado la síntesis del (2R)-2-(1-adamantil)-2-aminoetanol enantioméricamente puro. Su síntesis parte del acetoacetato de etilo, donde se introduce el adamantilo en la posición intercarbonílica. La posterior transposición de Schmidt, hidrólisis y reducción permite la obtención del 1,2-aminoalcohol racémico. La separación de sus enantiómeros se realizó mediante una resolución enzimática, que permite la obtención del 1,2-aminoalcohol enantiopuro (mayor 99% e.e.). A partir del (2R)-2-(1-adamantil)-2-aminoetanol enantioméricamente puro se han sintetizado el auxiliar quiral (4R)-4-(1-adamantil)oxazolidin-2-ona, y los ligandos quirales bisoxazolina (R,R)-Adam-Box y (R,R)-Adam-pybox. El ligando quiral (R,R)-Adam-Box se ha utilizado en la catálisis asimétrica de la reacción de ciclopropanación y oxidación alílica. El ligando (R,R)-Adam-pybox en la reacción de hidrosiliación. Ambos ligandos se han utilizado en la catálisis asimétrica de las reaccines de Diels-Alder y Michael. Para estas reacciones, se han encontrado unos efectos del radio inónico del metal y de los impedimentos estéricos muy interesantes en los resultados de las catálisis. Se han realizado estudios mecanísticos por RMN, UV-Vis y ESI-MS de la reacción de Michael catalizada por metales. Se han encontrado intermedios muy interesantes para la comprensión del mecanismo. Se ha estudiado la capacidad del cSA (R,R)-ABTE® como agente enantiodiferenciador por 1H-RMN de varios compuestos dicarbonílicos.

Autor: BLANCO MARINERO M. PILAR.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: ESCUELA DE POSTGRADO.

Resumen: Extractos de plantas de la familia Stemonoacea son ricos en compuestos conocidos como alcaloides de Stemona y han sido ampliamente utilizados dentro de la medicina natural China y Japón para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como la bronquities y la tuberculosis, así como contra enfermedades parasitarias. Los alcaloides de Stemona son policíclicos y la gran mayoría incorporan en su estructura un esqueleto de 1-azabiciclo[5.3.0]decano así como uno o más anillos de alfa-metil-gamma-butirolactona. Hasta el momento se han sintetizado 13 de ellos, pero la mayoría de síntesis son largas, complejas y con bajos rendimientos. En nuestro grupo de investigación se inició hace algunos años un proyecto dirigido a la síntesis de algunos alcaloides de Stemona, utilizando como paso clave una reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre una nitrona cíclica de 5 miembros y un éster alfa,beta-insaturado de 6 átomos de carbono convenientemente funcionalizado. A partir de un intermedio azabicíclico común se pretetende llegar a distintos alcaloides del grupo Stemoamida (que presentan un anillo de lactoma fusionado al sistema azabicíclico) y Tuberostemospiromina (que presentan un anillo de lactona unido de forma espiránica). Con este objetivo se ha sintetizado una nueva nitrona enantioméricamente pura y a escala multigramo como intermedio clave para la síntesis de los alcaloides. A partir de esta nitrona se han obtenido intermeidos azabicíclicos sobre los que se ha ensayado la formación del anillo de lactona espiránico presente en los alcaloides del grupo Tuberostemospironina, y más concretamente los alcaloides stemospironina y stemonidina. La síntesis de stemospironina continua actualmente en estudio, habiéndose obtenido intermedios cuyos centros esterogénicos presentan la misma configuración relativa que el alcaloide. Paralelamente, teniendo en cuenta la disyuntiva patente en la literatura sobre la existencia del alcaloide stemonidina, se han llevado a cabo estudios dirigidos a la síntesis de este alcaloide. Tanto la lactona espiránica como la que se encuentra como sustituyente del anillo de pirrolina se construyeron mediante una reacción tipo Reformasky sobre una cetona y un aldehído, respectivamente. A partir de los resultados obtenidos podemos concluir que la estructura asignada a stemonidian es equívoca y que, muy probablemente, el alcoloide es en realidad stemospironina.

Autor: RODRÍGUEZ NUEVO MÓNICA.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS Y TECNOLOGÍA.

Resumen: La reacción aldólica constituye una de las herramientas más versátiles en el campo de la síntesis orgánica a la hora de formar enlaces C-C, y son numerosas las metodologías desarrolladas a lo largo de los años para llevar a cabo este tipo de procesos de una manera esteroselectiva. Una de las más efectivas se basa en el empleo de auxiliares quirales unidos al enolato capaces de de inducir selectividad y controlar, de este modo, la estereoquímica de los productos finales. En la presente memoria se recogen los resultados obtenidos del estudio realizado sobre la posibilidad de que el aminoalcohol seudoefedrina, que ha dmeostrado anteriormente su viabilidad en un gran número de procesos, incluidas reacciones aldólicas con enolatos de tipo propionato (enolatos, alfa-sustituidos), puedar se empleado con éxito como auxiliar quiral en reacciones aldólicas de tipo acetato (Enolatos no sustituidos en alfa). Los ensayos realizados permiten asegurar que este auxiliar es eficaz en procesos aldólicos del tipo acetato en presencia de aldehídos quirales. Sin embargo, en la reacción no aldehídos aquirales se ha podido comprobar que dicho aminoalcohol no es capaz de controlar por sí mismo el curso esteroquímico del proceso.

Autor: VAZQUEZ VILLA HENAR.
Año: 2004.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: En la presente memoria se recogen nuevas reacciones de formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo basadas en el empleo del reactivo tetrafluroborato de bis(piridina) yodonio (I) (IPy2BF4), como fuente de iones yodonio. Estos procesos ofrecen una alternativa al empleo de metales de transición para lograr, de forma eficaz y selectiva, la preparación de moléculas orgánicas. En el Capítulo 1 se describe la síntesis de 2-aril-1-feniltio-2-yodoolefinas por reacción de adicción de arenos a feniltioacetilenos en presencia de IPy2BF4. Estos compuestos poseen interés como moduladores selectivos de los receptores de estrógeno: al respecto, se recogen los resultados obtenidos en ensayos biológicos preliminares para establecer su actividad biológica. En el Capítulo 2 se expone el estudio de la reactividad de sistemas de tipo alquinil-aldehido frente a IPy2BF4, en presencia de diversos nucleófilos. Así, la reacción de o-alquinilbenzaldehídos con alcoholes, diferentes nucleófilos sililados y arenos conduce, de forma regioselectiva, a derivados de 4-yodo-1H-benzol[c]pirano a través de una reacción que implica ciclación del grupo carbonilo sobre el triple enlace promovida por iones yodonio y la captura posterior del intermedio resultante por parte del nucleófilo. El Capítulo 3 estudia el proceso que tiene lugar al emplear acetilenos y olefinas como nucleófilos frente a o-alquinilbenzaldehídos. De esta forma, se ha desarrollado un nuevo método de síntesis regioselectiva de 1-yodonaftalenos y 1-naftilcetonas a través de una reacción formal de cicloadición de cationes benzo[c]pirilio con alquinos y olefinas, respectivamente. Esta metodología se ha aplicado con posteroridad en la síntesis de sistemas heterocíclicos benzofusionados, dedicando especial atención a la síntesis de indoles.

Autor: GONZÁLEZ MATILLA JUAN FRANCISCO.
Año: 2004.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En la presente tesis doctoral se ha llevado a cabo el estudio de una aproximación a la síntesis del esqueleto pentacíclico presente en los antibióticos antitumorales, más concretamente en saframicinas y ftalascidina. Nuestra estrategia se diferencia de otras porque en ellas en el anillo piridínico de la porción isoquinolínica se forma en uno de los últimos pasos del proceso sintético, mientras que nosotros lo generamos en uno de los primeros pasos. Como compuestos de partida se propusieron las 3-arilmetilen-2, 5-piperazinodionas, que por posterior hidrogenación se sometieron a diversos métodos de N-alquilación/ciclación, intentando que el proceso fuera versátil de forma que permitiese cualquier tipo de sustituyentes en el anillo A y en la posición 6. La condensación aldólica/hidrogenación de los compuestos tricíclicos y aldehídos aromáticos seguido de ciclación reductora de los derivados así obtenidos dio lugar a los sistemas pentacíclicos y octacíclicos. Se ha estudiado la actividad biológica de los compuestos obtenidos respecto a la ET-743.

Autor: HERNANDEZ CUADRADO SUSANA.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGIA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGIA.

Resumen: En la presente memoria se describe la preparación de pirazolo[1,5-f]fenantridinas, dibenzo[b,f]pirazolo[1,5-d][1,4]diazepinas y pirazolo[1,5-a](benzo)tienoquinolinas, siendo la etapa clave de su síntesis la formación de un enlace biarílico, Carom-N o aril-heteroarílico respectivamente a través de reacciones catalizadas por paladio. Los intermedios que permiten el acceso a dichos sistemas policíclicos son en todos los casos pirazoles 1,5-disustituidos, preparados por medio de un proceso tandem de intercambio amínico/heterociclación entre enaminocetonas e hidrazinas. En lo que respecta a las pirazolo[1,5-f]fenantridinas la formación del enlace biarílico presente en la molécula se realiza a partir de 1-aril-5-(2-bromoaril)pirazoles bajo condiciones de catálisis de paladio tanto homogénea como heterogénea. Como vía alternativa/complementaria, la preparación del tetraciclo se efectúa asimismo en condiciones radicalarias. Por otra parte, para la síntesis de las dibenzo[b,f]pirazolo[1,5-d]diazepinas se requiere la formación de un enlace Carom-N, proceso realizado bajo catálisis de paladio tanto homogénea como heterogénea a partir de 1-(2-bromoaril)-5-(2-aminoaril)pirazoles. Finalmente, además del interés de los productos generados y de las secuencias sintéticas empleadas, debe destacarse el hecho de que el acoplamiento intramolecular catalizado por paladio conducente a los sistemas pirazolo[1,5-a]tienoquinolínico y pirazolo[1,5-a]benzotienoquinolínico tiene lugar entre fragmentos haloheteroarénico y arénico.

Autor: ALONSO CARNICERO JOSE MARIA.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En la presente tesis se desarrolla la metodología sintética necesaria para la preparación de 2H-azirinas derivadas de óxido de difenilfosfina y fosfonato de dietilo mediante la reacción de Neber modificada de oximas -fosforadas. También se aborda el comportamiento de estos sistemas heterocíclicos frente a una gran variedad de reactivos tales como ácidos carboxílicos, aminoácidos, cloruros de acilo, reactivos de Grignard, enolatos, aminas heterocíclicas y tioles. El estudio de la reactividad de estas 2H-azirinas nos ha permitido abrir nuevas rutas para la obtención de derivados aminofosforados cíclicos y acíclicos como aziridinas, pirroles y oxazoles fosforados, N- -cetoamidas, alil y vinilamidas fosforadas, aminofosfonatos... Así mismo se han extendido las metodologías sintéticas anteriormente desarrolladas a la obtención de nuevos derivados aminofosforados con sustituyentes fluorados, dada la creciente importancia de los compuestos fluorados en Química Médica. Finalmente se ha desarrollado la metodología sintética necesaria para la preparación de análogos de fosfomicina derivados de óxido de difenilfosfina empleando (S)-lactato de etilo como auxiliar quiral.

Autor: GARCIA GARCIA EVA.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGIA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGIA.

Resumen: En el trabajo de investigación que se recoge en la presente memoria se ha realizado un estudio de la estereoselectividad de las reacciones de ?-amidoalquilación intramolecular y adición conjugada, orientadas a la síntesis de sistemas pirroloisoquinolínicos y benzoquinolicidínicos. Por una parte, se ha aplicado la secuencia adición nucleófila-ciclación vía iones N-aciliminio a la síntesis asimétrica de pirroloisoquinolinonas, partiendo de N-fenetilsuccinimidas enantioméricamente puras derivadas de L-DOPA. Se ha estudiado el efecto de los sustituyentes de un centro estereogénico en ? al nitrógeno sobre la estereoselectividad de las reacciones de ?-amidoalquilación intramolecular, variando el tipo de ácido empleado en la generación del ion N-aciliminio intermedio. Por otra parte, se ha investigado la estereoselectividad de la reacción de adición conjugada de reactivos organometálicos sobre la unidad de lactama ?,?-insaturada de tetrahidrobenzo[a]quinolicidonas. Se han efectuado adiciones conjugadas de organocupratos, así como de nucleófilos estabilizados por azufre, tales como sales de litio de derivados ditioacetálicos, o estabilizados por conjugación ?, como la sal sódica de malonato de dimetilo. Así, se ha comprobado que estas reacciones de adición conjugada resultan, en general, altamente diastereoselectivas, lo que ha permitido preparar diversas hexahidrobenzoquinolicidonas polisustituidas. Además, se han sentado las bases para abrir un nuevo procedimiento de síntesis de alcaloides del tipo Emetina.

Autor: LOINAZ BORDONABE IRAIDA.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS.

Resumen: Se ha demostrado que la fuerte autoagregación que en disolventes fluorosos presentan muchas amidas, carbamatos, ureas, ?-aminoácidos protegidos y péptidos puede impedirse mediante la formación de puentes de hidrógeno heteromoleculares con ácidos carboxílicos perfluorados de longitud media. De este modo, se ha logrado por vez primera incrementar sustancialmente la solubilidad de compuestos amídicos en disolvente fluorosos sin aumentar el tamaño de las cadenas fluorosas unidas covalentemente a los mismos. De acuerdo con las evidencias de RMN e IR presentadas, se ha demostrado de manera cualitativa que los puentes de hidrógeno heteromoleculares formados en pares amida/ácido son más intensos en disolventes fluorosos que en disolventes orgánicos no coordinantes, tales como CH2Cl2 ó CDCl3, y que las entidades supramoleculares correspondientes únicamente se forman en los medios fluorosos. Además, se describe por vez primera que el coeficiente de repartote varias ureas fluorosas entre perfluorohexano y disolventes orgánicos puede alterarse drásticamente mediante la adición de cantidades estequiométricas de ácidos perfluoroalcanóicos de cadena media. Este fenómeno se ha aplicado a un nuevo procedimiento de purificación extractiva no cromatográfica de péptidos y ésteres impedidos, obtenidos mediante síntesis peptídico con una carbodiimida fluorosa. Por otra parte, se ha demostrado que la introducción de un fragmento de ?-amino-?-bencil-?-lactama en un ciclopéptido RGD de fórmula ciclo(Arg-Gly-Asp-?-Lactam-Gly) no provoca un efecto betágeno sino gammágeno, provocando en disolución acuosa la formación un sistema de enlaces de hidrógeno intramoleculares en el que destaca un fuerte giro gamma inverso entre el NH(?Lactam) y CO(G1y2). Dicho ciclopéptido presenta una alta potencia como inhibidor de integrina ?V?3 lo cual confirma la hipótesis de "separación de elementos de restricción conformacional y reconocimiento" formulada por nosotros y valida el diseño de nuevos ciclopéptidos RGD basados en dicho principio.

Autor: RUIZ FERNANDEZ JAVIER.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGIA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGIA.

Resumen: En el presente trabajo de investigación se ha estudiado la ciclación intramolecular de compuestos de aril -y heteroaril-litio generados por intercambio litio-halógeno, también conocida como ciclación Parham. Para ello se han sintetizado distintos sistemas heterocíclicos en los que se ha variado de forma sistemática el halógeno empleado, el electrófilo interno necesario para la ciclación, el tamaño del nuevo anillo formado, el sistema aromático puesto en juego y el patrón de sustitución de éste. Se han abierto, de esta forma, nuevas vías de síntesis de pirrolo[1,2-b]isoquinolonas, pirrolo[1,2-a]benzo[d]azepinonas, pirrolo[1,2-a]benzo[d]azocinonas, y distintos sistemas indolicidinicos heterofusionados.

Autor: MONT CASELLAS NÚRIA.
Año: 2004.
Universidad: RAMÓN LLULL.
Centro de lectura: ESCOLA TÉCNICA SUPERIOR INSTITUT QUÍMIC DE SARRIÁ.
Centro de realización: ESCOLA TÉCNICA SUPERIOR INSTITUT QUÍMIC DE SARRIÁ.

Resumen: Las Proteínas Quinasas (PKs) se hallan implicadas en procesos tan diversos como la angiogéneses, restenosis, arterisoclerosis y, en particular, en los procesos de crecimiento tumoral. En consecuencia, el desarrolla de inhibidores selectivos de PKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. En este entorno, se describe una reacción multicomponente, asistida por microondas, para la síntesis de pirido[2,3-d]pirimidinas 4-amino o 4-oxo sustituidas, la cual proporciona unos rendimientos elevados en tiempos de reacción de 10 minutos. Asimismo, se describe un método para la síntesis de 4-cloropirido[2,3-d]pirimidinas o hidrógeno o sustituyentes carbonados en la posición C2 por ciclación con cloruro de hidrógeno de 2-acilamino-3-ciano-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridinas, seguido de tratamiento con POC13 de los sistemas pirido[2,3-d]pirimidínicos 4-oxo sustituidos resultantes. Se ha diseñado, seleccionado y sintetizado, mediante la reacción multicomponente anterior, una quioteca de inhibidores potenciales de PKs de estructura 2,4-diaminopirido[2,3-d]pirimidínica sustituidos en el nitrógeno enlazado al carbono C2. Se describe la acilación selectiva del nitrógeno exocíclico de sistema pirazolo [3,4,-b]piridínicos, y se emplea dicho método para la síntesis de una quicioteca de estructuras 3-acilamino-3-pirazolo[3,4-b]piridínicas como inhibidores potenciales de Proteína Quinasas.

Autor: MACHO MAQUEDA SONIA.
Año: 2004.
Universidad: BURGOS.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: El estudio de los sistemas heterocíclicos constituye una de las ramas de la Química Orgánica que más interés suscita debido tanto a su presencia en la mayoría de los productos naturales conocidos como por sus posibles aplicaciones como nuevos materiales. En la presente Tesis se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos sistemas heterocíclicos de azufre y/o nitrógeno, así como el estudio de algunas de sus propiedades que puedan hacerles susceptibles de ser utilizados como nuevos materiales. La síntesis de estos nuevos heterociclos ha tenido como base el uso de cloruros de azufre y de reactivos orgánicos nitrogenados. En primer lugar, se ha profundizado en la síntesis de heterociclos de nitrógeno y azufre a partir de cetoximas. Los agentes portadores de azufre utilizados han sido cloruros de azufre. Las reacciones entre estos dos reactivos de partida en presencia de aminas terciarias han permitido la obtención de nuevos sistemas que incluyen uno o dos anillos de [1,2,3]ditiazol en sus estructuras, algunos de los cuales incluyen un anillo heterocíclico adicional, como por ejemplo de pentatiepina o de [1,2]tiazina. El uso de 1-aminocicloalquenonitrilos en este tipo de reacciones ha mostrado ser una nueva vía de síntesis de este tipo de compuestos: [1,2,3]ditiazoles, isotiazoles y en especial [1,2,6]tiadiazinas. Las tiadiazinas preparadas han mostrado poseer unas interesantes propiedades físico-químicas que las aportan un interés adicional como posibles nuevos materiales. Por ejemplo, una de ellas presenta características típicas de un cristal líquido termótropo. Otra de las vías de síntesis de heterociclos es la modificación de las -acilaminocarboxamidas obtenidas en la reacción de Ugi. Los reactivos nitrogenados en este caso son isonitrilos y aminas primarias. El tratamiento básico de productos de Ugi preparados a partir de ácidos carboxílicos funcionalizados (ácido tricloroacético, ácido cianoacético y ácido cloroacético) ha permitido llevar a cabo la preparación de distintos sistemas nitrogenados como hidantoínas, pirrolidonas, -lactamas y succinimidas.

Autor: MACIAS RABANAL ALBERTO.
Año: 2004.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: En esta memoria se describe la preparación, estudio del mecanismo de reacción y aplicaciones sintéticas de nuevos compuestos beta-lactámicos. En el Capítulo 1 se encuentra recogida la síntesis diastereo- y enantioselectiva de nuevas beta-lactamas espiránicas derivadas de pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina mediante la reacción de cicloadición [2+2] entre cetenos cíclicos e iminas. El estudio teórico realizado nos permite justificar los resultados estereoquímicos obtenidos. Asimismo, se describe la preparación de los beta-aminoésteres y beta-amoniácidos genialmente disustituidos derivados de estas beta-lactamas espiránicas. En el Capítulo 2 se estudian las aplicaciones sintéticas de las cis 4-fonil espiro beta-lactamas derivadas de pirrolidina y piperidina como sustratos de partida para la obtención de 1,4-diazabiciclo[4,3,0]nonan-5-onas y 1,4-diazabiciclo[4,4,0]decan-5-onas, respectivamente. Esta metodología se ha aplicado a la preparación de compuestos biológicamente activos como ligandos de los receptores sigma. Además, se describe el estudio teórico del mecanismo de la reacción. En el Capítulo 3 se expone la síntesis y resolución de nuevas beta-lactamas espiránicas derivadas de pirrolidina análogas de nocardicinas y monobactamas, así como su aplicación a la preparación de beta-aminoésteres y beta-aminoácidos geminalmente disustituidos. Estos últimos han sido empleados como unidades base para la preparación de beta- y alfa,beta-péptidos con capacidad potencial para adoptar estructuras secundarias de tipo helicoidal. En el Capítulo 4 se encuentra recogida la síntesis diastereo- y enantioselectiva de nuevos sistemas tricíclicos que incorporan un anillo beta-lactámico fusionado a una 1,4-benzodiazepina por su cara d, mediante la reacción de cicloadición [2+2] ceteno-imina. La utilización de cetenos cíclicos derivados de pirrolidina y tetrahidrofurano nos permite acceder a los correspondientes sistemas tetracíclicos espirámicos. Asimismo, se ha desarrollado la metodología necesaria para poder acceder a los análogos tri- y tetracíclicos N-no sustituidos.

Autor: GARCÍA ROMERO MARCOS DANIEL.
Año: 2004.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: Las actuales terapias antineoplásica y antivírica se basan, en buena parte, en la utilización de análogos de nucleósidos. De los 19 fármacos aprobados hasta el momento para el tratamiento de las infecciones ocasionadas por VIH, 11 son análogos de nucleósidos. Entre ellos destacan los nucelósidos carbocíclicos o carbonucleósidos que surgen por sustitución del oxígeno del anillo de azúcar por un grupo metileno. En el presente trabajo se describen la exploración de rutas sintéticas conducentes a carbonucleósidos en donde el doble enlace en posición 2'-3' de la molécula prototipo carbovir se ha extendido a una estructura azoloncodensada de tipo aromático, en la idea de que estas modificaciones podrían por un lado modular la lipofília de la región plana de la estructura, así como mejorar su interacción con los enzimas virales. En este contexto se han explorado dos tipos de rutas sintéticas conducentes a compuestos de este tipo o precursores de los mismos. Este tipo de rutas han sido empleadas en la práctica para la síntesis de 1'-homoderivados de análogos carbocíclicos de nucleósidos derivados de una estructura de ciclopenta[c]pirazol. Estos compuestos han sido evaluados para determinar su actividad sobre virus de ADN y retrovirus así como para la determinación de su citotoxicidad in vitro. De los dieciocho compuestos evaluados biológicamente, sólo dos de ellos han presentado ciertos indicios de actividad frente a virus de la Varicella Zoster y Citomegalovirus.

Autor: ALVARADO NARVÁEZ MARIO HERNÁN.
Año: 2004.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: La búsqueda de nuevas estructuras con actividad neuroléptica constituye un tema de gran interés dentro de los programas de diseño y descubrimiento de fármacos que desarrolla la comunidad científica. La preparación de moléculas orgánicas con actividad farmacológica específica y el énfasis en el estudio de la relación estructura-actividad constituye, dentro de la Química de los medicamentos, un tema de gran interés para el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos empleados en el tratamiento de algunas enfermedades del SNC tales como la Esquizofrenia. En la presente memoria se describen la síntesis y caracterización de aminovalerofenonas y aminobutirofenonas heterocíclicas de conformación restringida y sus estudios de afinidad por receptores dopmaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C. El estudio farmacológico de unión a receptores de estas nuevas familias de aminobutirofenonas de conformación restringida y sus homólogos superiores (amonovalerofenonas) nos ha permitido realizar una importante contribución al conocimiento de la relación estructura-afinidad en estos compuestos.