COMPUESTOS HETEROCICLICOS (2)

Autor: BARCIA BARCIA JOSÉ CARLOS.
Año: 2004.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA [www.usc.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: La reacción de Diels-Alder intramolecular de furanos (DAIMF) de la N-bencil-N-[2-(2-furil)etil]acrilamida (141b) da lugar estéreoselectivamente a la mezcla racémica del isómero exo del cicloaducto correspondiente, a 4-bencil-4-aza-11-oxatriciclo[6.2.1.01,6]undec-9-en-5-ona (140b). Su aromatización permite obtener fácilmente y con buen rendimiento a las 2-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinolionas (139a). La reacción de Diels-Alder intramolecular de furanos (DAIMF) de la 1-(1-furan-2-il-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propenona (142a) da lugar estéreoselectivamente a la mezcla racémica del isómero exo de las 2,3-dimetoxi-10,12a-epoxi-5,8a,9,10,12a 12b-hexahidro-6H-isoindolo[1,2-a]isoquinolin-8-ona (143a). Su aromatización conduce a 2,3-dimetoxi-5,12b-dihidro-6H-isoindolol[1,2-a]isoquinolin-8-ona (6d) con rendimientos moderados. La reacción de Diels-Alder intramolecular de furanos (DAIMF) de la 1-(1-furan-2-ilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propenona (144a) da lugar estéreoselectivamente a la mezcla racémica del isómero exo de las2,3-dimetoxi-10,12a-epoxi 5,6,8a,9,10,12a,13,13a-ocathidroisoquino[3,2-a]isoquinolin-8-ona (145a). Su aromatización conduce a 2,3-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroisoquino[3,2-a]isoquinolin-8-ona (11c) fácilmente y con buen rendimiento. Se desarrolló un nuevo método de síntesis de 2-hidroxi-6,7-dimetoxi-3-(2-nitrofenil)-[1,4]naftoquinonas (124h) utilizadas previamente por nuestro grupo para sintetizar 8,9-dimetoxi-5H-benzo[b]carbazol-6,11-dionas (34s). Se desarrolló un nuevo método de síntesis de ácidos o acetilbenzoicos (178a), basado en el acoplamiento de Heck entre n butilviniléter e o-bromobenzoatos de metilo (65g), que da lugar selectivamente al producto de acoplamiento alfa. La hidrólisis de estos enoléteres da lugar a acetilbenzoatos de metilo (178e), que se hidrolizan fácilmente a los ácidos o-acetilbenzoicos (178a). Estos compuestos se aislaron como las 3-hidroxi-3-metil-3H-isobenzofuran-1-onas (180a). Procediendo como se indica en bibliografía, las 3-hidroxi-3-metil-3H-isobenzofuran-1-onas (180a) se transformaron en 3-bencilidenisocroman-1,4-diona (177a), que al ser tratadas con metóxido sódico en metanol experimetnan un reordenamiento que conduce a las2-hidroxi-3-fenil[1,4]naftoquinonas (124r). Esta nueva ruta permitió obtener fácilmente y con buen rendimiento 5H-benzo[b]carbazol-6,11-dionas (34u) y benzo[b]nafto[2,3-d]furan-6,11-dionas (33a). La reacción entre la hidroxinaftoquinona 198a y el nitrociclohexeno 196b dio de forma exclusiva el isómero anti de la 2-hidroxi-3-(2-nitrociclohexil)-[1,4]naftoquinona (191c). La hidroxenación subsiguiente es el calentamiento a reflujo en dioxano de la 2-(2-aminociclohexil)3-hidroxi[1,4]naftoquinona (191d) resultante, permite obtener la 2,3,4,4a,5,11b-hexahidro-1H-benzol[b]carbazol-6,11-diona (193b) y la hexahidrobenzo[a]carbazoldiona 200a. La reacción de adicción del organolítico derivado del 2-bromo-1,4-dimetoxinaftaleno (118g) al nitrociclohexeno 196b dio lugar a una mezcla del (+-)-sin-1,4-dimetoxi-2-(2-nitrociclohexil)naftaleno (201b) y del (+-)-anti-1,4-dimetoxi-2-(2-nitrociclohexil)naftaleno (201c). Una reacción de Neff y una oxidación con CAN llevó a la formación de la (+-)-2-(2-oxociclohexil)-[1,4]naftoquinona (201d). Finalmente, este compuesto se transformó en la 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]carbazol-6,11-diona (36g).

Autor: VILLAR BECARES RAQUEL.
Año: 2004.
Universidad: PÚBLICA DE NAVARRA [www.unavarra.es].
Centro de lectura: DEPARTAMENTO DE QUIMICA APLICADA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD PUBLICA DE NAVARRA.

Resumen: Se ha desarrollado un trabajo multidisciplinar que ha llevado a la obtencion de derivados de 1,1- dióxido de benzo[b]tiofeno, activos en el campo famacéutico , mediante un diseño racional utilizando diferentes métodos teóricos. Para esto se ha llevado a cabo la síntesis de 21 nuevas derivados de 1,1- dióxido de benzo[b]tiofenosulfonamida en las posiciones 5 y/o 6 del anillo, 4 nuevas carboxamidas relacionadas, un sulfonato derivado y un derivado hidroxilado. La determinación de la citotoxicidad se ha llevado a cabo sobre 24 de los nuevos derivados de 1,1- dióxido de benzo[b]tiofeno utilizando un microensayo colorimétrico de la reducción de bromuro de 3- (4,5-dimetil-2-tiazolil)2, 5-difeniltetrazoilo (MTT) sobre una línea de fibroblastos humanos de pulmón y 6 líneas celulares de tumores humanos, representativas de tumores sólidos, (HTB-54; HT-29; MEL-AC, HeLa) y leucemias (CCRF-CEM; K-562). 23 de los 24 compuestos ensayados se han mostrado muy activos frente a una o varias de las líneas ensayas con valores de GI50 del rango M. Las líneas HeLa, CCRG-CEM, HTB-54 y HLFphTERT han resultado las más sensibles. Los derivados sulfonamida y carboxamida son más activos que los correspondientes sulfonato o hidroxilo. La citotoxicidad no se ve afectada por la posición de la sulfonamida en el anillo pero se ve aumentada por la sustitución hidrofóbica de la sulfonamida y carboxamida. Los compuestos más activos son los N-(4metoxi) fenil y N-(2-(4-metoxi)fenil)etil derivados de carboxamida y sulfonamida cuya citotoxicidad es comparable al compuesto comercial doxorrubicina. El N-(2-feniletil)-6-sulfonamida derivado inhibe la actividad NADH oxidasa asociada a tumor en condiciones reductoras con una EC50 de 0.1 nM. Los ensayos de inhibición de Anhidrasas carbónicas, han mostrado que los derivados de sulfonamida no sustituidos presentan una actividad excelente, mientras que la N-sustitución disminuye la actividad. Los 3-butiloxi y 3-benciloxi derivados de 1,1-ióxido de 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-sulfonamida mostraron la mejor actividad y cierta selectividad por la isoencima asociada a tumor IX, apuntado a dos nuevos cabezas de serie como inhibidores de Anhidrasa carbónica. El empleo de HQSAR reveló los hechos estructurales más importantes que afectan a la actividad biológica, lo que nos ha llevado al diseño de nuevos derivados activos. También se ha realizado un estudio QSAR que muestra que la citotoxicidad de los compuestos aumenta con la lipofilia de los mismos, reflejando una posible interacción con la diana biológica más que un efecto de transporte. Se ha demostrado que el método semiempírico AM1 puede ser una herramienta eficaz para el estudio de la interacciones ligando-proteína, ya que es capaz de reproducir las Entalpías de interacción de moléculas pequeñas obtenidas por el método CP MP2/6-31 G(d) y de reproducir estructuras de Rayos-X de ligando-proteína. Las energías de solvatación acuosa han sido calculadas con el método IPCM a nivel HF/3-21G(d)//AM1. La utilización de las Entalpías de interacción y Entropías AM1 en fase gas y los valores de solvatación han sido aplicados para el desarrollo de nuevos inhibidores de Anhidrasa Carbónica.

Autor: QUEZADA GONZÁLEZ ELÍSA NEFTALI.
Año: 2004.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA [www.usc.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: Se pusieron a punto rutas de síntesis eficientes, directas y generalizables para acceder con facilidad a las diferentes series de esqueletos tetraciclicos propuestos. Las cadenas de naturaleza aminoalquílica sobre el anillo bencénico central de los compuestos fotoquimioterápicos mas interesantes, fueron convenientemente introducidos. El derivado 3-arilcumarínico 94, que incluye un fragmento de trans-resveratrol en su estructura, fue convenientemente obtenido a través de dos rutas alternativas utilizando los mismos productos de partida. Algunos de los compuestos sintetizados ofrecieron muy diferentes e interesantes perfiles farmacológicos: a) Se destaca el compuesto 60 por: i) su elevada actividad frente a las líneas celulares HeLa y HL-60 en presencia de radiación (2300 veces superior al 8-MOP); ii) su alta actividad en ausencia de radiación (condiciones en las que el 8-MOP es no activo); iii) su ausencia de fototoxicidad cutánea a dosis 40 veces superior a las que el 8-MOP presenta edema; iv) su solubilidad en agua aumenta 8 veces con respecto al compuesto de referencia y v) la seguridad de no presentar los problemas a medio-largo plazo asociados a la formación de enlace cruzado; b)Los compuestos 60 y 61 presentaron una actividad cardiovascular significativamente superior a la mostrada por el trans-resveratrol. Por otro lado el compuesto 94, a pesar de que fue menos activo que el trans-resveratrol como vasodilatador, inhibió la agregación plaquetaria inducida por colágeno y por trombina con unas CI50 notablemente inferiores a las obtenidas para este compuesto polifenólico de origen natural. c) Se destaca el compuesto 50 por su interesante actividad i-MAO y sobre todo su selectividad MAO-A, que lo convierte en un apropiado cabeza de serie en una nueva clase de fármacos antidepresivos.

Autor: GRIJALVO TORRIJO SANTIAGO.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA [www.ub.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE BARCELONA.

Resumen: RESUMEN: Los esfingolipidos (SLs) forman parte de una gran familia de compuestos con importantes características biológicas como industriales. Desde un punto de vista biológico, los SLs están implicados en distintos procesos, como mecanismos de transducción y reconocimiento celular. Son considerados, además, segundos mensajeros, los cuales, están implicados en procesos de crecimiento y muerte celular programada o apoptosis. Desde un punto de vista estructural (usando la D-eritro-esfingosina como modelo), los SLs presentan tres unidades: una cabeza polar (unidad de alcohol), una parte lipófila (ácido graso) y una unidad de aminoalcohol, que es la unidad típica de todo SL. La Ceramida (Cer) es un potente transductor de señal que afecta al crecimiento, diferenciación y muerte celular. Ocupa una posición central en el metabolismo de SLs pudiendo ser transformada en otros lípidos más complejos. Es en este punto cuando se ha propuesto la síntesis de análogos tanto de la Cer como de otros metabolitos procedentes de ésta, que son la esfingosina fosfato (S1P) y la ceramida-1-fosfato (Cer-1-P).Teniendo en cuenta la estructura general de los SLs, ésta puede presentar hasta tres puntos de diversidad. Los grupos R1(tioles y fenoles) y R2(cloruros de ácido y ácidos carboxílicos) que fueron introducidos fueron previamente seleccionados por programas de cálculo como el Pralins, desarrollado por el Grup d'Enginyeria Molecular dellnstitut Químic de Sarriá. Así pues, a partir de una biblioteca original formada por 8.428 compuestos, el programa mediante una serie de cálculos seleccionó las posibles sub-bibliotecas posibles eligiendo una de ellas, la biblioteca 12x12 como la de compromiso entre dos criterios: población y recubrimiento, presentando valores del 93% y 42%, respectivamente. Para la síntesis de las bibliotecas de análogos de SLs se eligió el tosilat del alcohol de Garner como estructura base. Así pues, después de la correspondiente sustitución nucleófila entre el tosilato y los apropiados nucleófilos y posterior acilación del aminoalcohol, resultante de la desprotección del anillo de oxazolidina se obtuvo, después de purificación por columna cromatográfica la correspondiente biblioteca de análogos de Cer. Una alternativa consistió en el empleo de agentes de acoplamiento anclados sobre resinas de poliestireno (PS-EDC). Los resultados preliminares mostraron la obtención de los análogos de Cer con rendimientos aceptables y buenas purezas (90%). La segunda biblioteca que se propuso a sintetizar fue la de los análogos de S1P. Para ello se optimizó un método sintético que proporcionaba un derivado fosfatado proveniente de la desprotección selectiva del grupo isopropilideno en presencia del Boc. El fosfato se encontraba convenientemente protegido sirviéndonos como intermedio para la obtención tanto de los análogos de S1P como de Cer-1-P. Así, la desprotección simultánea de los esters metílicos de fósforo como del grupo Boc proporcionó la segunda de las bibliotecas con unos rendimientos y unas purezas que oscilaban entre el 85 y 99%. Por otro lado, la desprotección únicamente del grupo Boc y posterior reacción de acilación con diferentes cloruros de ácido alifáticos proporcionó los correspondientes análogos de Cer-1P en forma protegida. La desprotección empleando las mismas condiciones ácidas que para la segunda de las bibliotecas generó la correspondiente biblioteca de análogos de Cer-1-P en su forma desprotegida, con buenos rendimientos y purezas que oscilaban entre el 70 y el 100%, medidos por HPLC analítico. Por otro lado, se desarrolló un método que introducía los mismos cloruros de ácido pero empleando agentes secuestrantes. Es la técnica llamada "catch and release". Los correspondientes análogos de Cer-1-P fueron obtenidos con buenos rendimientos y elevadas purezas. Sin embargo, la introducción de cloruros de ácido aromáticos se veía influida por el efecto estérico que generaba el átomo de fósforo y el correspondiente anillo aromático. Este problema se resolvió llevando a cabo la reacción de fosforilación de Iso análogos de Cer con restos en la cadena N-acilo aromáticos, obteniendo así, 8 los cor 1cb respondientes análogos de Cer con rendimientos moderados.

Autor: BASSAS SAPÉ ORIOL.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA [www.ub.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAT DE FARMÀCIA, UNIVERSITAT DE BARCELONA.

Autor: Toba Veloso Rosa.
Año: 2005.
Universidad: A CORUÑA [www.udc.es].
Centro de lectura: Facultad de Ciencias.
Centro de realización: Facultad de Ciencias.

Resumen: 1) Se ha llevado a cabo la preparación y caracterización de las tres primeras generaciones de un dendrímero simétrico con núcleo de cavitando y funcionalizado con cuatro unidades de viológeno (14-17) 2) De manera análoga, se han obtenido y caracterizado las tres primeras generaciones de un dendrímero simétrico con una unidad de viológeno en el núcleo (27-29). 3) El estudio electroquímico de dichos compuestos indica que los procesos de transferencia electrónica son reversibles o cuasi reversibles, lo cual refuerza la idea de que las unidades de viológeno internas son capaces de reacciones de transferencia electrónica heterogéneas, cuya cinética es independiente de la generación del dendrímero. 4) Se han obtenido los dendrímeros no simétricos 38-41 y 42-45. Se ha realizado, además, un estudio comparativo de sus propiedades electroquímicas e interacciones de enlace con el éter corona bis-p-fenileno-34-corona-10 con dendrímeros análogos y ramificaciones de tipo Newkome, en colaboración con el grupo de investigación del Prof. Kaifer: En todos los dendrímeros investigados, el comportamiento voltamétrico es reversible de la primera a la tercera generación, en concordancia con los resultados obtenidos para los dendrímeros (14-17) y (27-29). Los valores de los coeficientes de difusión D0 son coherentes con el tamaño relativo de los dendrímeros: las dos series de dendrímeros tipo Fréchet muestran idénticos valores de D0 para la misma generación, reflejando lo parecido de sus masas y estructuras. El crecimiento de los dendrones tipo Fréchet apenas tiene efectos en la estabilidad del complejo de asociación con el bis-p-fenileno-34-corona -10. Esto está relacionado con el carácter más rígido de los dendrones de poliaril éter que da lugar a formas dendríticas en forma de cuña, lo que puede favorecer el enlace, a diferencia de los dendrones tipo Newkome, más flexibles, que pueden impedir la encapsulación del receptor. 5) Se han preparado y caracterizado los macrociclos 56a-c. De las estructuras cristalinas de 56a-c así como de los experimentos NOES de 56a, c confirman la proximidad espacial del sistema de dioxoarilo al de viológeno. La capacidad de aceptar electrones del viológeno, en combinación con la capacidad dadora de los grupos aromáticos, da lugar a una transferencia intramolecular de carga que se refleja en una banda de absorción en el UV-Vis. La absorbancia de dichas bandas se correlaciona linealmente con la concentración en el intervalo 0.2-7.0 mM, lo que indica que, muy probablemente, la transferencia de carga sea intramolecular. 6) Se han obtenido y caracterizado el compuesto 61 que presenta cuatro unidades de viológeno en la periferia. 7) Utilizando una estrategia convergente se ha obtenido y caracterizado la molécula estrella 76 que presenta 6 unidades de bipiridina y la posibilidad de complejación.

Autor: Encinas López Arantxa.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID [www.uam.es].
Centro de lectura: Facultad de Ciencias.
Centro de realización: Instituto de Química Médica (CSIC).

Resumen: Los derivados de 1,2,4-tiadiazol-3,5-diona (TDZD) han aparecido recientemente como la primera familia heterocíclica de inhibidores ATP no competitivos del enzima GSK-3 beta representando nuevos prototipos para el desarrollo de agentes terapéuticos eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros procesos neurodegenerativos. El establecimiento de las primeras relaciones estructura actividad han puesto de manifiesto la importancia del sistema de 1,2,4-tiadiazol para la actividad de estos compuestos. En este contexto, en la presente Tesis Doctoral se han abordado diferentes modificaciones estructurales en el anillo de 1,2,4-tiadiazol, concretamente en las posiciones tres y cinco del sistema heterociclico, para valorar su importancia en la actividad de estos compuestos. Por otro lado, y dado que cada vez esta mas extendida la hipótesis de que un modo eficiente de tratar esta enfermedad multifactorial es el empleo de terapias combinadas, se plantea el diseño y síntesis de nuevos derivados de 1,2,4-tiadiazol capaces de incorporar en su estructura fragmentos con reconocida capacidad antioxidante. Finalmente, y con el fin de aumentar la potencia de los derivados de 1,2, 4-tiadiazol se propone el diseño y síntesis de nuevos derivados capaces de llevar en su estructura inhibidores ATP competitivos de estructura novedosa. DESARROLLO DEL TRABAJO Y METODOLOGÍA La presente Tesis Doctoral se ha estructurado en tres Capítulos. En el Capitulo 1 de la presente memoria, a través de las técnicas computacionales se ha llevado a cabo la determinación de un modelo de farmacóforo tridimensional del enzima GSK-3 . En el Capitulo 2, se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos derivados de 1,2,4-tiadiazol con diferentes funcionalizaciones en las posiciones tres y cinco para valorar la influencia de dichas modificaciones en la capacidad inhibitoria de GSK3. Como parte del desarrollo de este Capitulo se ha tenido en cuenta el equilibrio tautomérico que existe entre las formas 5-amino/imino de los derivados propuestos, para lo cual se ha llevado a cabo su estudio mediante el empleo tanto de técnicas experimentales como métodos de cálculo teórico. Finalmente se han llevado a cabo estudios biológicos de inhibición enzimática in vitro en el enzima GSK-3 . Paralelamente y con el fin de determinar su posible mecanismo de acción se han realizado tanto estudios cinéticos de competencia enzima-inhibidor como estudios de estabilidad química mediante técnicas de HPLC, así como el empleo de métodos de cálculo teórico. En el Capitulo 3, con el fin de obtener derivados con acción dual GSK-3 -antioxidante se han sintetizado derivados de 1,2,4-tiadiazol con capacidad inhibitoria frente a GSK-3 y capaces de incorporar sobre ellos el fragmento de BHT con el fin de transferirle además capacidad antioxidante. Adicionalmente aprovechando el descubrimiento del derivado de naftoquinona, juglona, como un inhibidor de GSK-3 con un perfil similar a las TDZD se han realizado modificaciones estructurales con el fin de establecer relaciones estructura actividad biológica. En la familia de derivados se ha evaluado de forma adicional su capacidad de inhibir la sintasa del oxido nítrico neuronal como medida de su capacidad neuroprotectora. La metodología utilizada en el presente trabajo, encuadrado dentro del Área de Química Médica, ha consistido en la síntesis, purificación e identificación de los compuestos mediante técnicas habituales en Química Orgánica; Evaluación biológica de los mismos y establecimiento de Relaciones Estructura-Actividad Biológica. Además, para el desarrollo de parte de esta memoria, se han empleado técnicas de modelización molecular para el diseño de nuevas estructuras y métodos de cálculo teórico como complemento para el estudio experimental de los procesos de tautomeria encontrados. Asimismo, se ha llevado a cabo un estudio de la estabilidad química de los compuestos preparados utilizando técnicas de HPLC.

Autor: CANO RAMOS CAROLINA.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID [www.uam.es].
Centro de lectura: FAC. DE CIENCIAS, DEPTO.QUÍM. ORG..
Centro de realización: INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA, CSIC.

Resumen: En esta tesis se describe el diseño y síntesis de nuevos derivados heterocíclicos y lineales que contienen el agrupamiento sulfamida (NR2-SO2-NR2), como potenciales cannabinoides y como ligandos del receptor PPARa. Se han preparado carboxilatos y carboxamidas de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina y se han evaluado como potenciales cannabinoides, encontrándose que modulan la actividad del sistema cannabinoide y pueden comportarse como agonistas, antagonistas o agonistas inversos cannabinoides dependiendo de los sustituyentes del sistema heterocíclico 1,1-dioxo-1,2-dihidro-1?6-1,2,6-tiadiazina. Por otra parte, se han preparado una nueva clase de derivados de sulfamida de cadena alquílica larga, como análogos de aciletanolamidas que han mostrado afinidad selectiva por el receptor nuclear PPARa, capaces de modular acciones reguladas por estos receptores, en concreto la inducción de saciedad y el control de la ingesta, la reducción de la masa corporal y la regulación del metabolismo lipídico. Considerando la familia de carboxilatos y carboxamidas de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina, se han puesto a punto los métodos sintéticos para la preparación de los 5-carboxilatos y 3-carboxilatos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina, a partir de dos rutas de gran utilidad práctica. Se ha llevado a cabo la preparación de 5-carboxilatos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina a partir de 2,4-dioxoésteres y sulfamidas N-sustituidas. Por otra parte, se obtuvieron los N-bencilderivados de 3-carboxilato de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina por reacción de sulfamida y 2,4-dioxoésteres y posterior N-bencilación. En la obtención de las carboxamidas hay que destacar la utilización de condiciones de transamidación muy efectivas en las que el éster se transforma directamente en amida, partiendo de carboxilatos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con diferentes hidrazinas y aminas en presencia de trimetilaluminio. La evaluación farmacológica de los nuevos compuestos como potenciales cannabinoides se ha realizado en primer lugar mediante ensayos funcionales in vitro en tejidos, encontrándose derivados que presentan propiedades como agonistas, antagonistas o agonistas inversos y con las tiadiazinas con mejor perfil farmacológico mediante la tetrada cannabinoide in vivo. De acuerdo con los objetivos planteados, se ha encontrado una nueva familia de cannabinoides heterocíclicos con el 1,1-dióxido de 1,2,6-tiadiazina como esqueleto básico, cuyas modificaciones estructurales en las posiciones 2, 3 y 5 modulan las propiedades cannabinoides agonista, agonista inverso o antagonista de los nuevos compuestos. Así pues, se ha solicitado una patente que constituye la primera descripción de cannabinoides cuyo esqueleto básico es 1,1-dióxido de 1,2,6-tiadiazina. Por otra parte, en cuanto a la familia de derivados de sulfamida, se han puesto a punto los métodos sintéticos para la preparación de sulfamidas N-monosustituidas por reacción de transaminación de aminas de cadena larga con una sulfamida y de N-propilsulfamidas N'-sustituidas haciendo reaccionar las correspondientes aminas con el cloruro de N-propilsulfamoilo. La evaluación farmacológica como ligandos de PPARa de los nuevos compuestos se ha realizado mediante ensayos in vitro, en los que se observan perfiles de interacción similares al de la OEA utilizada como referencia. Se han realizado ensayos in vivo en los que algunas sulfamidas han reducido significativamente la ingesta de comida en las condiciones ensayadas y han mimetizado los efectos de la OEA al reducir el peso corporal y producir una marcada reducción en los niveles de triglicéridos plasmáticos. A partir de estos resultados de los ensayos in vitro e in vivo, se pueden considerar las nuevas sulfamidas como compuestos activos frente al receptor PPAR y con actividad como supresores del apetito, capaces también de disminuir el peso corporal y los niveles de triglicéridos plasmáticos. Así pues, la sustitución del grupo amida de 8 las acil 46e etanolamidas por el grupo sulfamida mantiene la actividad frente al receptor nuclear PPARa, mientras que elimina la actividad cannabinoide de los derivados insaturados. Todos estos resultados se recogen en una patente que engloba a los nuevos derivados de sulfamida descritos en esta tesis como reguladores del apetito, siendo la primera patente de derivados de sulfamida con aplicación en la regulación del apetito como posible aproximación terapéutica para el tratamiento de obesidad y desórdenes alimentarios.

Autor: GOMEZ ALMAGRO MARIA VICTORIA.
Año: 2005.
Universidad: CASTILLA-LA MANCHA [www.uclm.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS, C. REAL.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICAS.

Resumen: Considerando la importancia de la legislación medioambiental en los últimos años con el fin de mejorar la calidad de vida y proteger la salud pública, se plantea la necesidad del desarrollo de metodologías respetuosas con el medio ambiente. Así, surge la llamada Química Verde o Química Sostenible, no como una nueva disciplina sino como una manera de pensar, en la que prevenir la contaminación es mejor que ponerle remedio. Los objetivos del presente trabajo se engloban dentro de los principios de la llamada Química Verde. Dicha memoria se divide en seis capítulos, los cuales describen una metodología medioambientalmente benigna, que puede sustituir a la encontrada en la literatura, para la síntesis de productos orgánicos. Así, en todos los casos se ha empleado la radiación microondas como una fuente alternativa de introducir energía térmica en las reacciones. No sólo se reducen considerablemente los tiempos de reacción, sino que también se obtienen productos inaccesibles bajo calefacción clásica en condiciones similares. Con la finalidad de explicar este hecho y demostrar así el efecto específico de la radiación microondas, se ha realizado un estudio exhaustivo sobre el efecto de dicha radiación en la estereoselectividad de cicloadiciones Diels-Alder, llegando a obtener importantes indicios de la existencia de dicho efecto microondas. Se han llevado a cabo diversos tipos de reacciones: condensación de sistemas aromáticos, cicloadiciones Diels-Alder y por último reacciones de oxidación. La gran mayoría de las reacciones se han hecho en ausencia de disolvente. En unos casos se describen reacciones netas, mediante la simple mezcla de los reactivos, mientras que en el resto de casos se han empleado catalizadores ácidos sólidos reciclables. Estos catalizadores o soportes han sido resinas ácidas de intercambio iónico (Dowex, Amberlyst), Montmorillonitas (K10, KSF), sílices modificadas [Si(M)], zeolitas, materiales mesoporosos (MCM-41) y alúmina. Por tanto, se presenta una memoria cuyo objetivo principal radica en el empleo de técnicas respetuosas con el medio ambiente para la síntesis de productos con posible interés farmacológico e industrial destacando la utilidad de la irradiación con microondas frente a la calefacción convencional.

Autor: HERRERO CHAMORRO MARIA ANTONIA.
Año: 2005.
Universidad: CASTILLA-LA MANCHA [www.uclm.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS, C. REAL.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS C. REAL.

Resumen: En la memoria se muestra un amplio número de reacciones, la mayoría de cicloadición, que pueden ser englobadas en diferentes campos de la química orgánica pero que tienen un denominador común: el empleo de la radiación microondas combinada con la ausencia de disolvente como método alternativo a la calefacción clásica. A lo largo de todo el trabajo presentado, se pone de manifiesto el amplio número de ventajas que presenta esta metodología. La primera parte de este trabajo fue realizada durante una estancia predoctoral en la Universidad de Uppsala (Suecia). En base a la creciente demanda en la síntesis nuevos fármacos y el empleo de química de alto rendimiento, nuestro trabajo se centró en buscar métodos nuevos y rápidos para la síntesis de fármacos, campo en el que destacan las microondas. Más concretamente, el objetivo de esta investigación era el empleo de un generador de monóxido de carbono en fase sólida, combinado con cortos tiempos de reacción y un conveniente aislamiento y purificación del producto final, utilizando como método alternativo de calefacción la radiación microondas. Ello ha permitido desarrollar un método ventajoso de síntesis de N,N-diacilhidrazinas a partir de haluros de arilo y hexacarbonilmolibdeno como fuente de monóxido de carbono. Tras la formación de dichos productos se presenta un protocolo sencillo que permite sintetizar sistemas heterociclos en el mismo medio de reacción, como son los 1,3,4-oxadiazoles. En el procedimiento descrito se emplearon disolventes altamente fluorados que permitieron la reutilización de forma sencilla, limpia y continua del catalizador presente en la reacción. Cabe destacar la importancia de reutilizar los catalizadores metálicos de elevado costo empleados en catálisis homogénea. En la segunda parte de este trabajo, se aborda la síntesis de nuevos sistemas poliheterocíclicos de difícil acceso y elevado interés farmacológico mediante una simple cicloadición Diels-Alder. En nuestro trabajo, hemos investigado la generación bajo irradiación microondas de o-quinodimetanos derivados de sistemas heterocíclicos nitrogenados de 5 y 6 eslabones (pirazina, 1,2, 4-triazina, pirazol y 1,2,3-triazol) y la subsiguiente cicloadición con diversos dienófilos. El empleo de esta nueva metodología no sólo aumenta el rendimiento, disminuye el tiempo de reacción y facilita el procesado, sino que incluso consigue inducir reacciones que la calefacción clásica no consigue. La novedad de este trabajo no es la aproximación sintética empleada, sino el hecho de que la metodología microondas desarrollada y los rendimientos conseguidos permiten una aplicación preparativa de estas reacciones. En la tercera parte de este trabajo podemos ver cómo la radiación microondas, además de las ventajas sintéticas expuestas anteriormente, puede incluso modificar la selectividad de la reacción. La posibilidad de controlar la selectividad de la reacción en función del medio de calefacción empleado (microondas ó calefacción clásica) es realmente atractiva en Química Orgánica. Hemos realizado diferentes cicloadiciones 1,3-dipolares, una vía versátil para la formación de anillos de cinco miembros, de iminas derivadas de a-aminoésteres con Ã-nitroestirenos bajo radiación microondas y en ausencia de disolvente en tan sólo 10-15 min. Se obtienen, en cada caso, 3 pirrolidinas esteroisómeras con rendimientos entre 81-86%. Por el contrario, con calefacción clásica se necesitan tiempos de reacción más largos (24 h) para llegar a rendimientos por debajo del 50% y sólo se detectan 2 esteroisómeros. Paralelamente, se realizó un amplio estudio computacional que nos permitió explicar la modificación de la selectividad observada bajo radiación microondas. Finalmente, y también empleando este método alternativo de calefacción, se llevó a cabo la aromatización de las pirrolidinas esteroisómeras, consiguiendo los correspondientes productos aromáticos que poseen un alto interés farmacológico. En la última parte de este trabajo y después de varios años trabajando con la radiación microondas como medio alternativo de calefacción, parecí 8 a import 1afb ante investigar aquellos puntos discordantes que presenta dicha metodología. Por este motivo, se realizó un amplio estudio en el que se buscaba demostrar la reproducibilidad de las reacciones bajo irradiación microondas en ausencia de disolvente, lo que permitiría recuperar un amplio número de reacciones que han sido realizadas en hornos domésticos sin un adecuado control de la temperatura. Para ello se empleó la reacción de cicloadición 1,3-dipolar de nitrilos con N-óxidos de nitrilo que conduce a 1-oxo-2,4-diazoles. Los resultados obtenidos nos han permitido demostrar que es posible reproducir reacciones bajo radiación microondas desde un horno doméstico a un reactor monomodo o multimodo, independientemente de la escala empleada.

Autor: ECHEVARRIA RUIZ JUAN.
Año: 2005.
Universidad: PAÍS VASCO [www.ehu.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA. UNVIERSIDAD DEL PAÍS VASCO.

Resumen: En el trabajo de investigación que se recoge en la presente memoria se ha realizado un estudio de la estereoselectividad de la reacción de aza-Michael sobre amidas alfa,beta-insaturadas derivadas de aminoalcoholes quirales con el objetivo de desarrollar una nueva metodología de síntesis estereoselectiva de derivados de beta-aminoácidos. Por una parte, se ha comprobado la inducción quiral 1,5 ejercida por un auxiliar quiral como la (S,S)-(+)-seudoefedrina en la reacción conjugada de amiduros metálicos sobre enamidas derivadas de este último. Se han optimizado las condiciones de reacción conducentes al desarrollo de un proceso altamente estereoselectivo y se ha estudiado el efecto de los sustituyeres en el centro pro-estereoselectividad de la reacción. Este trabajo ha llevado a la obtención de distintas condiciones de reacción optimizadas que pasaron por el empleo de aditivos quelantes y de especies nucleófilas heterobimetálicas. Por otra parte, la modificación de la estructura del auxiliar quiral ha permitido desarrollar un proceso diatereodivergente, dependiendo de la naturaleza de la función oxigenada presente en el auxiliar. Además, la modulación de la estructura de este último y experimentos de doble inducción asimétrica con amiduros de litio quirales han permitido proponer un mecanismos de reacción congruente con los resultados observados experimentalmente. Por último, la derivatización de las beta-amonoamidas obtenidas tras la adición conjugada han permitido la síntesis de beta-aminoésteres, beta-aminoaldehídos, gamma-aminoalcoholes, beta-aminoaldehídos, así como 2-alquilpiperidinas enantioéricamente puros, de entre las cuales es de destacar la de los productos naturales como son los alcaloides piperidínicos (R)-pipecolina y la (S)-coniina.

Autor: MENA CERVIGÓN MARISA.
Año: 2005.
Universidad: BARCELONA [www.ub.es].
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Las lepadinas son alcaloides de origen marino de interesantes propiedades farmacológicas aislados entre 1991 y 2002 de los ascidios tunicados Clavelina lepadiformis, Didemmum y Aplidium Tabascum. Su estructura se caracteriza por contener un esqueleto cis-decahidroquinolínico trisustituido con un grupo metilo en C-2, un grupo hidroxilo libre o esterificado en C-3 y una cadena lateral en C-5. En la presente Tesis Doctoral se han estudiado tres estrategias sintéticas diferentes par ala síntesis de cis-decahidroquinolinas enantiopuras, que pudiesen ser utilizadas como intermedios avanzados en la síntesis de lepadinas: * Aminociclaciones de 3-aminociclohexenonas. * Reacciones de expansión de ciclo en octahidroindoles. * Amonociclaciones de 4-(3-aminnoalquil) dihidroanisoles. Con estas metodologías se han aislado y caracterizado dieciocho cis-decahidroquinolinas, algunas de ellas plausibles intermedios para el acceso a las lepadinas. En la primera aproximación se han obtenido decahidroquinolinas trisustituidas enantiopuras por aminociclación reductiva intramolecular. Si bien la estereoquímica obtenida no es la adecuada para la síntesis de lepadinas la metodología puede ser aplicable a la síntesis de otros alcaloides tales como trans-195A o 5-epi-trans-243ª y alcaloides relacionados aislados de la piel de anfibios. En la segunda aproximación se han obtenido decahidroquinolinas 3-hidroxisustituidas por expansión de ciclo de octahidroindoles 2-hidroximetilsustituidos en condiciones termodinamicas, y decahidroquinolinas 2-metil ,3-hidroxidissustituidas por expansión de ciclo de octahidroindoles 2-(1-hidroxietil)sustituidos en condiciones cinéticas. En la tercera aproximación se han obtenido decahidroquinolinas 2-metil,3-hidroxidisustituidas pro aminociclación de 4-(3-aminoalquil)dihidroanisoles enantiopuros provenientes de la reducción de Birch de homotiraminas. Los compuestos obtenidos contienen la estereoquímicas y funcionalización adecuada para ser utilizados como intermedios avanzados en las síntesis de las lepadinas A, B, C. F y G, siendo estas dos últimas las de mayor interés al ser las únicas de su familia que no han sido todavía sintetizadas.

Autor: GARCIA CADENAS ANA ESTHER.
Año: 2005.
Universidad: SALAMANCA [www.usal.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En este Trabajo de Doctorado se plantea dar continuidad y progresión química y farmacológica a una serie de resultados positivos de bioactividad, alcanzados en otros trabajos de doctorado anteriores para distintas series de estilbenoides. Se amplían las variantes estructurales sobre uno de los anillos aromáticos, no investigado anteriormente, para obtener compuestos más potentes y más selectivos y se evalúan las actividades antiadrenérgica, antiparasitaria, antifúngica, anti-VIH, antiulcerosa y antimicobacteriana. Basándose en el procedimiento de síntesis de Nokihara, ligeramente modificado, se han obtenido treinta y una benzalftalidas, que han servido de intermedios para sintetizar cuarenta y siete ftalazinonas, quince imidazo-isoindoles y una pirazolo-ftalazinona, cuyas diferencias estructurales principales se localizan en el sistema bencílico y que han sido completamente caracterizadas mediante sus propiedades físicas y espectroscópicas: IR, Masas, RMN 1H y RMN 13C, con apoyo de técnicas bidimensionales en algunos casos. Todos los compuestos sintetizados han sido evaluados mediante los bioensayos oportunos relacionados con las actividades arriba mencionadas y se ha tratado de establecer en algunos casos su mecanismo de acción. En todas las series investigadas se ha conseguido superar los resultados de bioactividad de los trabajos anteriores. Además se han incorporado nuevas evaluaciones mediante otros bioensayos y, se han podido seleccionar algunas nuevas moléculas con potencias "in vitro" superiores a las de los fármacos en uso, que se constituyen en nuevos líderes para el desarrollo de fármacos mejores. Tal es el caso de varios imidazo-isoindoles, que resultaron ser más potentes que pentamidina frente a Leishmania y de algunas ftalazinonas que también podrían sustituir al benzonidazol en el tratamiento del Mal de Chagas y al violeta de genciana en la eliminación del Trypanosoma cruzi de la sangre utilizable en transfusiones.

Autor: SERNA PEREDA SONIA.
Año: 2005.
Universidad: PAÍS VASCO [www.ehu.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA.

Resumen: En el presente trabajo de investigación se describe el desarrollo de nuevos procesos de enlaces múltiples carbono-carbono mediante el empleo del reactivo de yodo hipervalente [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (PIFA). Tras llevar a cabo el proceso de optimización evaluando, entre otros parámetros, la naturaleza del resto amídico, la reacción de amidación intramolecular de olefinas tuvo lugar de manera muy efectiva y condujo a la formación de heterociclos de 5 y 6 eslabones, consiguiéndose la síntesis de diferentes pirrolidinas, piperidinas, isoindolinonas e isoquinolinonas. Así mismo, se han realizado diversas pruebas experimentales con el fin de elucidar el posible mecanismo de la transformación descrita y se ha realizado un estudio competitivo con una reacción relacionada como es la amidación electróflia aromática promovida por PIFA. De modo análogo, la reacción de amidación intramolecular de alquinos, sustituidos en suposición terminal por diferentes grupos aromáticos y vinílicos, tiene lugar de manera muy eficaz y conduce a la formación de pirrolidinonas sustituidas en la posición 5 por grupos cetónicos. Ambas transformaciones puestas a punto en la presente tesis doctoral son de enorme interés ya que permiten de manera muy efectiva la síntesis de diferentes esqueletos heterocíclicos. De hecho, se demuestra que la reacción de amidación de alquinos encuentra aplicación en al obtención de un intermedio clave en la síntesis de la alcaloide (+/-)-clausenamida.

Autor: LAFUENTE ARANDA GUSTAVO.
Año: 2005.
Universidad: ZARAGOZA [www.unizar.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: El objetivo de nuestro trabajo ha sido estudiar la síntesis y reactividad de hidantoínas 5-sustituidas. Este tipo de hidantoínas son importantes intermedios en la producción industrial de aminoácidos. El trabajo se ha dividido en dos partes. Por un lado la síntesis de 3-aril-hidantoínas y por otro lado la síntesis y reactividad de 5-metilenhidantínas. 1ª Parte: Síntesis de 5-aril-hidantoínas. Esto se ha llevado a cabo mediante la síntesis de 5-bromohidantoína y posterior sustitución con diferentes compuestos aromáticos mediante la alquilación de Fiedel-Crafts empleando tanto catalizadores homogéneos como heterogéneos. 2ª Parte: Síntesis y reactividad de 5-metilenhidantoínas. Se ha conseguido la introducción un grupo metileno en posición 5 de la hidantoína, tanto en hidantoínas con los nitrógenos libres como funcionalizados. Además se ha conseguido demostrar la reactividad de las 5-metilenhidantoínas frente a una gran variedad de reacción de química orgánica, obteniéndose un gran número de derivados hidantoínicos que podrían ser precursores, por resolución enzimática de una gran cantidad de aminoácidos enantioméricamente puros.

Autor: SICRE GONZÁLEZ CRISTINA.
Año: 2005.
Universidad: VIGO [www.uvigo.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: El objetivo de este trabajo consistía en la síntesis estereocontrolada del pigmento A2E, un compuesto piridínico 2,4-disustituido poliénico que posee una porción común en ambas cadenas, cuya acumulación está relacionada con la degeneración macular asociada a la edad (AMD). Para ello se ha desarrollado una estrategia basada en la formación de enlaces sencillos C-C empleando reacciones de acoplamiento cruzado catalizados por paladio. Así, mediante dos acoplamientos sucesivos sobre las posiciones 2 y 4 de 2,4-dibrompiridina, seguida dela funcionalización de las cadenas como bisalquenilestannaras y posterior doble acoplamiento estereoselectivo con un yoduro trienílico que contenía la porción común, se obtuvo el pigmento A2E en 8 pasos con un rendimiento global del 14%. Paralelamente se ha llevado a cabo un estudio de la regioselectividad en el acoplamiento de 2,4-dibromopindina y diferentes derivados organometálicos en las condiciones de Stille, Suzuki y Sonogashira, junto con un estudio mecanístico de la reacción de Suzuki entre 2,4-dibromapiridina y ácido jenilboíonico empleando técnicas de RMN de 31P y 1H.

Autor: BLANCO VICENTE FERNANDO.
Año: 2006.
Universidad: VALENCIA [www.uv.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE VALENCIA (ESTUDI GENERAL).

Resumen: En las últimas décadas han surgido una gran cantidad de métodos catalíticos para formar biarilos a partir de precursores monoarilos. La formación de enlaces carbono-carbono vía acoplamiento de reactivos organometálicos con haluros orgánicos o triflatos catalizado por metales de transición se ha convertido en una importante metodología de síntesis. En la actualidad, las reacciones de acoplamiento cruzado ( cross-coupling ), son una estrategia ampliamente generalizada para la obtención de sistemas de tipo biarilo. En el caso de las triazolopiridinas no existían ejemplos de reacciones de acoplamiento. Basándonos en la literatura descrita se decidió la aplicación de las metodologías de acoplamiento para preparar biheterociclos del tipo triazolopiridinas arilsustituídas con la finalidad de estudiar sus propiedades ópticas y su potencialidad como ligandos. La utilización de triazolopiridinas en este ámbito, química de coordinación, ha sido escasamente estudiada. Los pocos precedentes existentes en la literatura muestran las posibilidades reales del sistema triazolopiridina y sus derivados como ligandos polinitrogenados, siendo potencialmente capaces de formar compuestos con metales que puedan actuar como sensores fluorescentes, sensores químicos o bien que tengan aplicaciones en el campo de los materiales magnéticos. El primer objetivo de la tesis consistió en el estudio de reacciones de acoplamiento, principalmente reacciones de tipo Suzuki, en el campo de las triazolopiridinas para la obtención de ariltriazolopiridinas. En segundo lugar, también se ha contribuido al desarrollo de una nueva metodología de acoplamiento para sistemas heterocíclicos. La técnica se basa en la utilización de complejos organometálicos de magnesio y zinc tipo "ate" (magnesiatos / zincatos) y presenta como principales ventajas la baja toxicidad de los reactivos y la posibilidad de trabajar en condiciones de reacción suaves. Uno de los problemas habituales en química organometálica es el uso de condiciones extremas no asumibles a nivel industrial (muy bajas temperaturas). El uso de magnesiatos permite moderar dichas condiciones posibilitando el traslado de reacciones a mayor escala, pero su uso no está generalizado, siendo necesaria la validación con diferentes sistemas heterocíclicos (p-defitarios y p-excedentarios). El segundo de los objetivos de este trabajo ha sido, por tanto, el estudio de la formación de complejos "ate" de magnesio en diversos sistemas heterocíclico y su reactividad frente a electrófilos y en reacciones de acoplamiento directo catalizadas por paladio. Por último se ha llevado a cabo un estudio teórico y experimental de la isomerización anillo-cadena en piridiltriazolopiridinas, uno de los sustratos utilizados a lo largo de la investigación realizada.

Autor: PÉREZ VÁZQUEZ ANTONIO.
Año: 2006.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA [www.usc.es].
Centro de lectura: FACULTA DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: El CC-1065 es un compuesto aislado de fuentes naturales a finales de la década de los setenta que posee interesantes propiedades biológicas actuando como agente antitumoral y antibiótico. Desafortunadamente su aplicación farmacológica no es posible debido a una propiedad añadida que posee, consistente en causar muerte retardada en ratones. En la últimas décadas se han sintetizado un gran número de análogos del CC-1065 en los que se persigue obtener buena capacidad antitumoral sin producir muerte en los animales de experimentación. En la siguiente tesis se realiza la síntesis de un nuevo análogo del CC-1065, empleando una nueva metodología desarrollada en nuestro grupo de investigación, basada en la fotociclación de tosilestilbenos en presencia de base.

Autor: TORREGROSA MARTINEZ ROSARIO.
Año: 2006.
Universidad: ALICANTE [www.ua.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: En la presente memoria se describe la síntesis y reactividad de compuestos organolíticos derivados de w-cloro ortoésteres y de imidazoles. Litiación catalizada de w-cloro ortoésteres. La reacción de litiación, empleando litio metálico en exceso y una cantidad subestequiométrica de DTBB (4.4¿-di-terc-butilbifenilo), de diferentes w-cloro ortoésteres permite obtener, tras su reacción con compuestos carbonílicos, desprotección y posterior tratamiento en medio ácido, las correspondientes g- y d-lactonas. También se analiza la respectiva estabilidad y reactividad de estos intermedios organolíticos funcionalizados con un grupo ortoéster empleados en las reacciones anteriores. Preparación de derivados de imidazol. Se estudia la reacción de litiación de diferentes derivados de imidazol, empleando litio metálico en exceso e isopreno como aditivo. Así, la litiación del N-metil- y N-feilimidazol y posterior reacción con electrófilos proporciona los correspondientes derivados de 2-(hidroxialquil)- y 2-(aminoalquil)imidazol. A continuación, se analiza la estabilidad de distintos sustituyentes (tritilo, alilo, bencilo, vinilo, N,N-dimestilsulfamoílo, para-toluensulfonilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) sobre el nitrógeno del imidazo, observándose que al ser sometidos al proceso de litiación se produce la desprotección de los mismos, obteniéndose el 1H-imidazol. Sin embargo, el uso de 1-(dietoximetil)imidazol como sustrato de partida permite la preparación del 2-litio derivado que reacciona con diferentes electrófilos proporcionando, tras su desprotecicón, los 1H-imidazoles, 2-funcionalizados. Finalmente, la reacción de varios epóxidos con 1H-imida-zol y 1H-bencimidazol a 60ºC da lugar a la formación de los correspondientes 1-(2-hidroxi-alquil)imidazoles y -bencimidazoles, respectivametne, de forma regioselectiva. El empleo de un epóxido quiral{(R)-óxido de estireno} permite la preparación del correspondiente producto enantioméricamente enriquecido.

Autor: FERNÁNDEZ VILLAR MARCOS.
Año: 2006.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA [www.usc.es].
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: Esta tesis aborda la síntesis de cuatro clases de compuestos aromáticos tetrcíclicos (benzofurananftoquiononas, benzopironaftoquinonas, indolonaftoquinonas e indoloisoquinolíndionas), através de los 2-(3-fenil-2-oxopropil)benzaldehídos y los ácidos 2-(3-fenil-2-oxopropil)benzoicos, cuyo interés radica en su actividad antineoplásica (originada por la subunidad 2-fenil-1,4-naftoquinona) y antibiótica. En primer lugar, los benzofuro- e indolonaftoquinonas poseen una estructura similar a la de la elipticinas, compuestos con demostrada actividad antineoplásica pero elevada citotoxicidad. De hecho, es conocida la actividad antibiótica y antitumoral de los benzofuronaftoquinonas, y se espera que las indolonanftoquinonas posean actividad antineoplásica, ya que su estructura está más próxima a la de las elipticinas que las primeras. Dentro de las benzopironaftoquinonas, es conocido su poder antibiótico y antitumoral. Las indoloisoquinolíndionas son compuestos menos estudiados, pero es de esperar que también posean actividad antineoplásica. La tesis consta de un trabajo bibliográfico sobre la oxidación de alcoholes a aldehídos y cetonas.