ESTEREOQUIMICA Y ANALISIS CONFORMACIONAL

Autor: MAESTRE ASENJO ITZIAR.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: ESCUELA DE POSTGRADO.

Resumen: Dentro de nuestro grupo de investigación se han realizado muchos estudios por métodos computacionales de las ciclodextrina, que son oligosacáridos cíclicos de alfa-D-glucopiranosa. Las más habituales son las de 6, 7 y 8 unidades de glucosa (alfa-, beta- y gamma-ciclodextrian respectivamente). Teniendo en cuenta los numeroros estudios realizados, en los últimos años han surgido nuevas vías de investigación. En esta tesis se ha estudiado en primer lugar por métodos de DM en fase gas y solución acuosa la sciclodextrinas gigantes de 14,21,26 y 28 glucosas y utilizando diferentes campos de fuerza (parm94, parm99 y glucam2000a y MM3*) con el objetivo de econtrar uno que permita modelizar correctamente estos sistemas y poder interpretar los datos experimentales. Además, para mejorar la caracterización de estos sistemas se ha desarrollado una nomenclatura que permite describir la posición relativa de monosacáridos dentro de una cadena de polisacáridos. Se ha llegado a la conclusion que el mejor campo de fuerzas es el glycam 2000a pero en fase gas ya que en solución acuosa hay fuertes interacciones soluto-disolvente. Además la nomenclatura desarrollada ha permitido econtrar secuencias concretas que representan la forma de las ciclodextrinas. Por otra parte se han estudiado los dímeros de la 3-O-(2-metilnaftil)-beta-ciclodextrinas, que es una ciclodextrian modificada con grupos anclados. Los autores de la síntesis de esta ciclodextrina modificada no pudiendo identificar cual era la conformaicón de este sistema pero propusieron tres dímeros dos cabeza.cabeza (uno con los grupos anclados en el interior de la cavidad de la otra ciclodextrina y el otro con los grupos anclados en paralelo entre los dos ciclodextrinas) y uno cabeza-cola. Los estudios realizados por métodos de DM y MM han confirmado que sin duda el dímero cabeza-cabeza con los grupos en el interior es el más estable entálpica y entrópicamente. Por último se ha abierto una nueva vía de investigación en la que se estudian sistemas donde las ciclodextrinas actúan como huéspedes. Se ha evaluado la influencia de una ciclodextrina modificada (BCDm) en la degradación de una proteína de choque térmico (Hsp) por parte de la tripsina. Teniendo en cuenta los datos experimentales, que muestran que la BCDm inhibe la hidrólisis en presencia del ATP, se han propuesto que la BCDm podría formar un complejo de asociación conla Hsp o inhibir la actividad del ATP. Los estudios de docking han demostrado que la primera teoría ser cierta dado que el complejo la BCDm se sitúa en el entrada de la grieta de la Hsp, donde está el ATP, con lo que la segunda teoría tamibén podría ser cierta. Los estudios han quedado en un estadio preliminar y se deberían continuar haciendo un ranking de los complejos así como avaluar la viabilidad de la segunda teoría propuesta.

Autor: CASAS ARCE EVA.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: Como primer objetivo de la presente tesis doctoral se abordó la síntesis enantioselectiva de la nitronia 4, que serviría de material de partida para la obtención de varios alcaloides de los grupos Tuberostemospironina y Stemoamida. La estrategia diseñada para la síntesis de esta nitrona consistía en realizar una parimera reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre la nitrona aquiral 1 y el alcohol alílico, controlando el curso estereoquímico del proceso mediante catálisis asimétrica, y una segunda reacción de oxidación de los cicloaductos obtenidos. Entre los ácidos de Lewis ensayados, la combinación de Et2Zn con EtZnCl ha resultado ser efectiva para la formación de la isoxazolidina trans-3. Se han estudiado varios dioles quirales de simetría C2, consiguiéndose en todos los casos una diastereoselectividad exo total. Resulta crucial conseguir el máximo número de puntos de coordinación con el centro de zinca y, contrariamente a lo que quizás cabría esperar a priori, se ha inducido una mayor enantioselectividad en la reacción cuanto menor ha sido el tamaño del diol, obteniéndose mejores resultados para el tartrato de dimetilio frente otros tartratos de mayor demanda estética. Finalmente, la introducción de yodo en el medio de reacción ha permitido mejorar sensiblemente el exceso enantiomérico, hasta un 18%. Dado que los mejores resultados en la reacción de cicloadición entre la nitrona 1 y el alcohol alílico han llevado a un exceso anantiomérico del 48%, la oxidación del aducto trans-3 conduciría a la nitrona 4 con un exceso enantiomérico moderado. Como segundo objetivo de la presente tesis doctoral se abordó la síntesis del alcaloide (-)-stenina, partiendo de la nitrona 14, que se ha sintetizado siguiendo el protocolo descrito 1, a escala de multigramo. Los avances en la síntesis de (-)-stenina a partir de 14 se resumen en el Esquema 2. Se ha llegado al intermedio 44, que ya contiene 3 de los 4 anillos presentes en el alcoloide objetivo. A partir de 44 se han sintetizado varios derivados para ensayar una reacción radicalaria de ciclación con el fin de cerrar el último anillo necesario para completar el esqueleto de (-)-stenina, pero todos los intentos en esta dirección han resultado infructuosos. Se ha obtenido información muy valiosa sobre la reactividad de estos intermedios, que deberá permitir la introducción de modificaciones en la estrategia para poder concluir con éxito la síntesis del alcaloide.

Autor: ANAKABE ITURRIAGA ENERITZ.
Año: 2004.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA.

Resumen: En este trabajo de investigación se han desarrollado diversas metodologías sinéticas que permiten el acceso a diferentes alcaloides isoquinolínicos. Todas ellas tienen de común el empleo de b-aminoalcholes como fuente de quiralidad actuando como auxiliares o como bloques quirales. Así , el empleo de (S,S)-(+)-seudoefedrina como auxiliar quiral permite acceder a arigglicinoles enantioméricamente enriquecidos , precusores de 3-ariltetrahidroisoquinolinas, mediante una metodología sintética aplicable a las síntesis estereocontrolada de dichos derivados con una sustitución en las posiciones 7,8 en el anillo aromático del núcleo isoquinolínico. Por otra parte , el aminoalcohol, (S)-(+)-fenilglicinol,ha mostrado ser un eficiente building block quiral para el acceso a 1,2-diariletilaminas, las cuales , mediante ciclación, conducen a 3-ariltetrahidroisoquinolinas 6,7- disustituidas ópticamente activas. La conveniente manipulación de los derivados 3-ariltetrahidroisoquinolínicos sintetizados ha permitido la obtención de una serie de berbinas quirales entre otras R-tetrahidropalmatina, R-sinactina y (S)-xilopinina con elevados excesos enantioméricos. Finalmente, se ha realizado la síntesis total del alcaloide aporfinico natural (S)-glaucina empleando como precursor quiral el aminoalcohol (S)-(+)-fenilglicinol que ha asistido en la obtención de (S)-laudanosina,sobre el que se ha llevado a cabo un proceso de acoplamiento oxidativo.

Autor: FREIRE IRIBARNE FÉLIX.
Año: 2004.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: En la introducción de este trabajo se da una visión general sobre los métodos de asignación de la configuración absoluta de compuestos monofuncionales por RMN y los problemas que surgen a la hora de extender esta metodología a compuestos polifuncionales, revisándose las limitaciones que presentan estos métodos cuando se aplican a compuestos polifuncionales. Además se describen detalladamente los distintos métodos que existen hasta el momento para llevar a cabo la asignación de la configuración absoluta de dioles, ya sea o bien mediante RMN o mediante Dicroísmo circular, haciendo hincapié en las limitaciones que presentan. Una de las conclusiones que se extrae de esta primera parte de la tesis-es la falta de métodos y reactivos que permitan llevar a cabo la asignación de la configuración de dioles o trioles por RMN de forma fiable. Por tanto, como objetivos de esta tesis nos planteamos tratar de asignar la configuración absoluta de díoles y trioles mediante RMN de 1H. Para poder realizar este trabajo se utilizaron diolesy trioles de configuraciones absolutas conocidas de manera que ya sabemos desde un primer principio la configuraciones de este tipo de compuestos. Como auxiliares quirales se usaron los AMAAs (MPA y 9-AMA). Los métodos que proponemos se basan en esterificar el diol o triol con los dos enantiómeros del auxiliar quiral, registrar los espectros de RMN y con la ayuda de un modelo asignar la configuración absoluta de este tipo de compuestos. Para poder elaborar estos modelos, se han llevado a cabo una serie de rigurosos estudios conformacionales basados en estudios de dicroísmo circular, estudios de RMN a diferentes temperaturas, cálculos de optimización de estructura, cálculos de RMN, análisis de las constantes de acoplamiento, y estudio de los efectos apantallantes/desapantallantes producidos por los auxiliares quirales. Este análisis nos ha permitido generar una serie de métodos para poder determinar la configuración absoluta de una serie de compuestos polifuncionales como son los 1,n-dioles secundario/secundario, 1,2-dioles quirales en t menor,y 1,2,3-trioles quirales en beta y gamma de manera sencilla y fiable El estudio de este tipo de compuestos, nos llevó a hacer una revisión del método de asignación de la configuración absoluta de alcoholes primarios quirales en, hecho que nos permitió reforzar el método que había hasta el momento para asignar la configuración absoluta de este tipo de compuestos.

Autor: BARNETO LOZANO JOSÉ LUIS.
Año: 2004.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: Este trabajo estudia la conformación de amidas sencillas teórica y experimentalmente, proponiendo modelos de comportamiento útiles en el análisis estructural de grandes moléculas como las proteínas. Los cálculos DFT B3LYP/6-31G* predicen paralos isómeros Z/E de amidas secundarias conformaciones anti entre los protones sobre el nitrógeno y sobre el carbono alfa al mismo (ángulo diedro H-N-C alfa-H cercano a 180º). También predicen una conformación en el resto acílico que en los isómeros Z sitúa siempre un protón en anti al oxígeno carbonílico (ángulo diedro O-C-C alfa-H cercano a 180º). La interpretación de los datos de resonancia magnética nuclear de acetamidas y formamidas secundarias en relación con estas preferencias conformacionales ha permitido elaborar una ecuación, que describe el desapantallamiento provocado por esta función en relación con los datos geométricos, en los protones CON-CH alfa. Un estudio similar del resto acílico realizado a partir de carboxamidas ha permitido proponer otra ecuación, que describe el desapantallamiento originado en los protones NCO-CH alfa. Estas ecuaciones se han utilizado en el desarrollo de otra expresión, que permite el cálculo del desplazamiento químico de los protones situados en proteínas entre dos restos peptídicos (-NH-CO-CHR-NH-CO-). En su aplicación al cálculo del desplazamiento químico en D2O de los citados protones en 2153 aminoácidos de 13 proteínas, cuyos datos están recogidos en bancos de estructuras, se ha encontrado un error promedio, o diferencia en valor absoluto entre los desplazamientos calculados y encontrados, de 0,44 ppm, y una desviación estándar sobre el error promedio de 0,35 ppm; datos estadísticos que son indicativos de la adecuación de la metodología descrita.

Autor: de Federico de la Rúa Miguel Álvaro.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: Facultad de Ciencias.
Centro de realización: Facultad de Ciencias.

Resumen: En la presente tesis doctoral se ha llevado a cabo el estudio computacional mediante métodos clásicos (AMBER) de tres tipos de sistemas: un pseudorotaxano, un catenano y una ciclodextrina perfluorometilada. En el primer caso se han estudiado los pseudorotaxanos formados por a-ciclodextrina y cada una de las siguientes moléculas: ácido 11-aminoundecanoico, ácido 12-aminododecanoico, 1,12-diaminododecano y ácido 1,13-tridecanodioico. Se han tratado de estimar las constantes de formación del [2]pseudorotaxano y del [3]pseudorotaxano en fase acuosa para todos los sistemas mediante comparación de energías obtenidas de dinámica molecular. También se ha tratado de estimar la constante de formación para el pseudorotaxano formado por el ácido 11-aminoundecanoico y ciclodextrina mediante un cálculo de energía libre PMF. En el segundo caso se ha estudiado un catenano formado por (2, 6-di-O-metil)-b-ciclodextrina y un macrociclo que presenta dos estaciones aromáticas, (un grupo bitolilo y otro bifenil-4,4'-dicarbonilo). Se ha estudiado la preferencia de la ciclodextrina por situarse en una u otra estación mediante cálculos de perturbación de energía libre y mediante integración termodiámica. Se ha calculado que la ciclodextrina se ubica preferentemente sobre la estación bitolilo con un peso de población del 88% sobre la otra ubicación. Finalmente se ha estudiado la diferencia de solubilidad en agua y de capacidad complejante de la b-ciclodextrina perfluorometilada sobre la b-ciclodextrina permetilada mediante cálculos de perturbación de enrgía libre. Los reseultados no han sido concluyentes, pero se ha detectado un fallo importante en el programa RESP de ajuste de cargas electrostáticas.

Autor: GARCIA FORTANET JORGE.
Año: 2005.
Universidad: JAUME I DE CASTELLON.
Centro de lectura: ESC. SUP.DE TECN. Y CIENCIAS EXPERIMENTALES.
Centro de realización: ESC. SUP.DE TECN. Y CIENCIAS EXPERIMENTALES.

Autor: ESTIVILL DOMÉNECH CARLA.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: CENTRO NACIONAL DE MICROELECTRÓNICA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BARCELONA.

Resumen: En la tesis se desarrollan nuevos estudios sobre CSAs difuncionales. En la primera parte se describe la síntesis enantioselectiva, mediante la reducción estereoselectiva tipo CBS, del alfa, alfa'-bis(trifluorometilo=-9,10-antracendimentanamina, un CSA difuncional de naturaleza hidroxílica. También realizamos diversos estudios por RMN, para entender el aumento de la capacidad enantiodiferenciadora respecto al homologo monofuncional. De los resultados podemos atribuir este fenómeno a la contribución en los estados complejantes, de una asociación bidentada, donde el sustrato interacciona mediante fuerzas no enlazantes, con los dos centros quirales del CSA. En la segunda parte de la tesis diseñamos la síntesis estereoselectiva de CSAs tipo amina. El principal objetivo fue sintetizar el CSA difuncional alfa, alfa'-bis(trifluorometilo)-9,10-antracenodimetanamina, que se hizo a través de una trifluorometilación diastereoselectiva de una sulfinimina quiral, derivada de la condensación del 9,10-antracendialdehido con la sulfinamida de Ellman. Posteriormente se realizaron ensayos de solvatación con uno delos enantiomeros del nuevo CSA.

Autor: PÉREZ ROSA ESTHER M. SOLEDAD.
Año: 2005.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: En esta Tesis se describe la síntesis, estudio estructural y reactividad de una amplia variedad de aductos procedentes de la condensación de aldehídos con 2-amino-2-dexoxialdosas (D-glucosamina, D-galactosa-mina, D-manosamina y 2-amino-2-desoxi-D-glicero-L-gluco-heptopiranosa) y aminoalditoles (D-glucamina y N-metil-D-glucamina). Se ha estudiado de forma pormenorizada la tautomería imina/enamina, los equilibrios anoméricos, el equilibrio de anillo piranosa/furanosa y los equilibrios conformacionales, empleando técnicas espectorscópicas, difracción de rayos-X y cálculos semiempíricos y ab initio y se ha identificado un nuevo efecto estereolectrónico originado por el par de electrones del grupo imino. Se ha puesto a punto una fácil síntesis de N-acil y N-alquiloxazolidinas quirales a partir de los aminoalditoles y se han preparado diversas aminoaldosas per-O-aciladas, que se han transformado en los correspondientes isocianatos pro reacicón con fosgeno o con trifosgeno. Finalmente, se ha hecho reaccionar estos isocianatos con las mainoaldosas per-O-aciladas anteriores generando miméticos de disacáridos con una unión de tipo urea.

Autor: ROYO GRACIA SOLEDAD.
Año: 2005.
Universidad: ZARAGOZA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: El trabajo realizado se enmarca dentro del diseño de nuevos aminoácidos y el estudio de sus propiedades estructurales. En particular, se centra en el estudio de diferentes análogos de fenilalanina, analizando de forma exhaustiva sus tendencias conformacionales. Poder disponer de diferentes derivados de fenilalanina cuyas preferencias conformacionales sean conocidas resulta muy interesante, dado que los residuos aromáticos suelen desempeñar un papel esencial en los procesos de reconocimiento molecular, siendo con frecuencia esenciales para que un péptido interaccione con su receptor biológico. Concretamente, se ha llevado a cabo la síntesis de cuatro derivados de fenilalanina en los cuales se ejerce un mayor o menor grado de control sobre la orientación de su cadena lateral aromática. Los análogos seleccionados son: difenilalanina (Dip), alfa-metildifenilalanina [(alfaMe)Dip], fluorenilglicina (Flg) y el ácido 1-N-terc-butoxicarbonilamino-c-2,t-3-difenil-1-ciclopropancarboxílico (c3diPhe). Todos ellos se han preparado tanto en forma racémica como en forma enantioméricamente pura, desarrollando para ello nuevas metodologías sintéticas o aplicando procedimientos ya descritos. En todos los casos, la resolución de un intermedio sintético mediante HPLC sobre fases estacionarias quirales ha permitido el acceso al correspondiente aminoácido en forma enantioméricamente pura y adecuadamente protegido para su uso en síntesis peptídica. Las preferencias conformacionales de estos análogos de fenilalanina han sido determinadas mediante su incorporación en pequeños péptidos modelo y el estudio estructural de los mismos se ha realizado tanto en disolución como en estado sólido a través de técnicas como la resonancia magnética nuclear, la espectroscopia de infrarrojo y la difracción de rayos X sobre monocristales. Estos estudios han permitido determinar el modo en que la modificación introducida en cada derivado de fenilalanina afecta a sus preferencias conformacionales, correlacionando la estructura del aminoácido con la conformación adoptada por el péptido. En base a estos resultados, uno de los derivados de fenilalanina estudiados ha sido seleccionado para su inclusión en una hormona peptídica de gran interés farmacológico, la bradiquinina. La sustitución de fenilalanina por este derivado modificado se ha traducido en un aumento en la actividad biológica, poniendo de manifiesto el interés que los análogos de fenilalanina sintetizados pueden tener en la preparación de péptidos bioactivos con mejores propiedades farmacológicas.

Autor: PARRA RUIZ FRANCISCO JESÚS.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: Se han desarrollado dos nuevos métodos sintéticos escalables a nivel industrial para la síntesis de claritromicina (6-O-metil eritromicina A) a partir de la pirimidiloxima de eritromicina A y de la tritil hidrazona de eritromicina A. También se han sintetizado todos los productos secundarios resultantes de polimetilación en el macrociclo, como son la 6,11-O-dimetil eritomicia A, la 6,12-O-dimetil eritormicina A y las 6,11,12-O-trimetil eritromicina A, compuestos necesarios para el control de calidad de la misma. Por último, se ha estudiado el origen de la selectividad frente a la reacción de metilación de los hidroxilos de macrocilo, por análisis de rayos X, resonancia magnética nuclear y modelización molecular.

Autor: RUIZ CARRETERO PURIFICACION.
Año: 2006.
Universidad: JAUME I DE CASTELLON.
Centro de lectura: E.S. DE TECNO. Y CIENCIAS EXPERI..
Centro de realización: ESCUELA SUPERIOR DE TECNOLOGIA Y CIENCIAS EXPERIMENTALES.

Resumen: Debido a que en la literatura existen pocos métodos para la formación de aldoles de configuración anti, nos planteamos, en la presente tesis, realizar un estudio de las adiciones aldólicas de enolatos de cetonas quirales polioxigenadas con la finalidad de obtener aldoles con esta configuración. Para ello, se utilizó como precursor de estas cetonas quirales el carbohidrato L-eritrulosa. El primer objetivo fué la preparación de una cetona que presentara el hidroxilo del estereocentro protegido con un grupo electrón atrayente, ya que habíamos observado que este factor nos permitía obtener, en el proceso de enolización, enolatos de configuración E, que cuando se adicionaban a aldehídos se obtenían con elevado estereocontrol, aldoles de configuración anti. Con el empleo de esta cetona y una serie de dehídos, tanto aquirales como quirales, se han obtenido este tipo de aldoles. Además, una vez determinadas las condiciones de reacción se ha realizado una conversión de estos aldoles en una serie de sintones d3 y d4 que sirven como precursores de moléculas más complejas, en definitiva, para la síntesis de productos naturales como el goniotalesdiol, goniofufurona y cardiobutanólido.