QUIMICA DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

Autor: Ariza Aranda Jesús.
Año: 1993.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: Facultad de Ciencias..
Centro de realización: Departamento de Químicas. Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Barcelona.

Resumen: En esta memoria se presenta por un lado, y en un primer bloque de dos apartados, la forma en que un derivado natural como la gamma-D-ribonolactona puede ser transformada en hidroxiaminoácidos no proteinogénicos, y por otro la posible aplicabilidad de estos en la formación del anillo de 2-azetidona de los antibióticos beta-lactámicos. Se describe el estudio de la regio y estereoselectividad en la apertura de (2R, 3R,4R)-3,4-epoxi-4-metilbutirolactona, con ión azida ó ácido hidrazoico en un intento de corroborar los resultados obtenidos con otros nucleófilos acerca de tal apertura además de desarrollar una metodología para la obtención de alfa -aminolactonas. La formación de isómeros en la reacción de sustitución nucleofílica por azida sódica sobre 2-O-tosil-5-desoxi-gamma-D-ribonolactona, 50, ó en la apertura por ácido hidrazóico en (2R,3R,4R)-3,4-epoxi-4-metilbutirolactona, 19, es un fenómeno inherente a la estructura de la molécula. De otra forma, la epimerización en C-2 del anillo de butirolactona es un fenómeno posterior á la sustitución del grupo tosiloxi ó a la apertura del anillo de oxirano. La sustitución en la posición C-3 del anillo de butirolactona es crucial en la formación de un segundo isómero. Es descrita también la síntesis de un nuevo precursor quiral equivalente a la (2R,3R,4R)-3,4-epoxi-4-metilbutirolactoha, 19, utilizada en la síntesis de (-)-Blastmicinona, 54. Este nuevo precursor es la 2-O-tosil-5-desoxi- 7 -D-ribonolactona, 50, y su utilización en la síntesis de 54 no sólo acorta la ruta sintética en dos pasos menos sino que además produce un notable aumento del rendimiento global de la misma. Además se describe la síntesis de forma totalmente estereocontrolada de (-)-D-treo-gamma -hidroxinorvalina, 5, así como de (-)-D-eritro-gamma-hidroxinorvalina, 6, a partir de gamma -D-ribónolactona, 11. La síntesis de 5 y de 6 corrobora de forma unívoca la asignación de la estereoquímica absoluta realizada en otros trabajos sobre las estructuras de 5 y el enantióraera de 6. Adicionalmente, se describe la síntesis de forma totalmente estereocontrolada y a partir de gamma-D-ribonolactona, 11, de (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-hidroximetil-2(5H)-furanona, 77, precursor directo en la obtención del antibiótico Clavalanina, 2, aislado del Streptomycea clavuligerus, con lo que ha quedado cumplida una síntesis formal de esta última.El procedimiento llevado a cabo en este trabajo mejora ostensiblemente, en cuanto a operatividad y rendimiento, las síntesis publicadas hasta el momento en la literatura. El estudio experimental pone de manifiesto que cuando la 2-benciloxcarbonilamlno-2-desoxi-3,4-0-benciliden- 5 -D-ribonolactona, 90, se ve sometida a la acción de una base, se produce el producto de contracción anular (S)-3-benciloxicarbonilamino-5-hidroximetll-2 ( 5H)-furanona, 91. Se comprueba, además, que simultáneamente a la obtención de 91 se produce la formación de benzaldehído, por lo que se sospecha que previo al fenómeno de contracción en sí se produce un movimiento de 6 electrones responsable de la formación de benzaldehído. En un intento de profundizar en la química de estas lactonas, se exponen losdatos de un estudio sobre la aplicabilidad del proceso citado anteriormente a diferentes 3,4-O-benciliden- 5 -D-ribonolactonas heterosustituidas en C-2 y se constata que si bien la eliminación de benzaldehído tiene lugar, los productos de la misma pueden seguir diferentes vías de degradación bajo las condiciones de reacción ó durante el proceso de neutralización de las mismas, en función de la sensibilidad del sustituyente localizado en C-2. Por otra parte, se relata un estudio sobre la aplicación de 2-azido-2-desoxi- gamma -D-ribonolactona, 111, como precursor quiral en la síntesis de (3R,4R)-3-azido-4-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxalan-4-il))-2-azetidona, 106, a través de derivados amídicos. Los resultados muestran que el tratamiento de (-)-2-azido-2-desoxi-3-O-mesil-4,5-O-isopropiliden-D-arabinopentanamida, 115, con base, no da lugar al producto de ciclación esperado, sino al producto de eliminación correspondiente, e 8 s decir 8cb a (S)-(trans)-2-azldo-4,5-0-isopropiliden-2-pentanamida, 114, y con rendimientos cuantitativos. Este hecho y los bajos rendimientos obtenidos en cada uno de los pasos sintéticos previos al intento de ciclación, demuestran que las gamma-lactonas no pueden ser consideradas, al menos a través de derivados amídicos, como óptimos precursores para la creación del anillo de 2-azetidona en la síntesis de derivados beta-lactámicos. En la memoria se expone el estudio sobre la posible aplicabilidad de 2-azido-2-desoxi-3,4-O-benciliden- delta -D-ribonolactona, 56, así como de 2-benciloxicarbonilamino-2-desoxi-3,4-O-benciliden- delta-D-ribonolaetona, 90, como precursores quirales en la síntesis de 106 a través de la transformación directa de ambos esteres lactónicos en sus hidroxamatos de alquilo ó acilo- correspondientes. Sin embargo, las condiciones de reacción para la obtención de estos últimos llevan a productos de degradación a través de procesos citados anteriormente. Aplicando la estrategia sintética ya citada para la 2-azido-2-desoxi- gamma -D-ribonolactona, 111, así como para la 2-benciloxicarbonilamino-2-desoxi- gamma- D-ribonolactona, 120, hacia la síntesis de 106, se ha comprobado la invlabilidad de la misma debido principalmente a que bajo las condicionee de reacción, las gamma-laetonas de partida saponifican rápidamente ó dan productos de sustitución en C-2, La alta concentración de funcionalidad en estos sustratos los hace inadecuados para la formación de anillos de 2-azetidonas en la síntesis de derivados beta-lactámicos.

Autor: GÓMEZ GARCÍA MARTA.
Año: 2004.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FACULTAD DE BIOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: RESUMEN DE LA TESIS DOCTORAL Las células presentan en su superficie una serie de oligosacáridos unidos de modo covalente a lípidos (glicolípidos) o proteínas (glicoproteínas). La porción glucídica de estos glicoconjugados, el "glicocálix", está implicada en una gran variedad de procesos de comunicación entre la célula y el medio que la rodea. La función que desempeñan los carbohidratos como portadores de información biológica ha desencadenado la síntesis y caracterización de derivados de carbohidratos que no sólo actúen como ligandos de receptores celulares específicos. sino que al mismo tiempo puedan actuar como transportadores de fármacos. El trabajo realizado en esta Tesis se enmarca en esta estrategia general para el desarrollo de nuevos transportadores específicos de medicamentos basados en la capacidad de inclusión de las ciclodextrinas y la capacidad de reconocimiento de los carbohidratos por lectinas específicas. Las CDs son carbohidratos no inmunogénicos de origen natural y biocompatibles. Su cavidad hidrofóbica puede incluir otras moléculas orgánicas de tamaño adecuado y solubilizarlas y estabilizarlas en agua. Los conjugados de tipo CD-glicoligando resultantes (CDs de tercera generación) pueden formar complejos ternarios CD-fármaco-receptor biológico con interacciones simultáneas de tipo receptor-huésped en la cavidad de la CD y carbohidrato-proteína en la membrana de la célula diana. En concreto, se proponen tres nuevos tipos de ciclodextrinas de tercera generación: CDs dendríticas, conjugados de CDs diméricas y CDs hiperramificadas. Las nuevas investigaciones han conllevado tanto el diseño de los marcadores glucídicos de reconocimiento celular como el desarrollo de nuevos derivados de ciclodextrinas apropiados para su conjugación. Los resultados obtenidos se pueden resumir en los siguientes puntos: 1.- Los conjugados de tipo ciclodextrina-glicodendrímero han demostrado poseer mejores propiedades como transportadores de fármacos que las ciclodextrinas monovalentes o las ciclodextrinas polisustituídas. La posibilidad de vectorizar el Taxotero@ a la superficie de macrófagos utilizando derivados manosilados multivalentes demuestra este concepto. Por otra parte, el estudio del reconocimiento de complejos de inclusión por lectinas específicas sugiere un nuevo mecanismo aplicable al transporte molecular por sistemas multivalentes: la clusterización del transportador por la molécula huésped. que resulta en especies supramoleculares de mayor valencia formal. 2.- La metodología desarrollada permite adecuar el elemento de transporte "a medida" de la molécula a transportar, conservando las propiedades de reconocimiento por receptores específicos. La preparación de ciclodextrinas diméricas diseñadas para formar complejos 1:1 de tipo "sandwich" con el Taxotero, con constantes de asociación de más de 1000000 M-1, demuestra este concepto. 3.- La incorporación de glicodendrones sobre las posiciones primarias de la ciclodextrina conduce a estructuras nanométricas que son modelos del glicocálix celular. La utilización de la heptakis[6-(2-aminoetil)-6-desoxi]ciclomaltoheptaosa como núcleo central permite la preparación de estos derivados hiperramlftCados. -Utitizando la reaccion de acción de-1-tioazucaresa dobles enlaces y partiendo de nucleo de pentaerittriol triallado. es posible diseñar glicodendrones heterogéneos. Su incorporación a la ciclodextrina per(C-6)cisteaminiliada conduce a heteroglicoclústeres en los que es posible controlar la densidad y la proporción relativa de diferentes epítopos glucídicos. El estudio de las propiedades de reconocimiento por lectinas de estos compuestos ha puesto de manifiesto la existencia de interacciones secundarias en el reconocimiento carbohidrato-proteína que operan a alta densidad y que, formalmente, suponen la modificación de la especificidad del receptor (efecto heteroclúster). Estos resul 8 tados su 390 gieren la existencia de nuevos mecanismos, independientes de la concentración del ligando primario. en los procesos biológicos regulados por interacciones carbohidrato-proteína.

Autor: FERNÁNDEZ GONZÁLEZ MARTA.
Año: 2004.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: En esta tesis doctoral se han realizado estudios de adicción de radicales generados fotoquímicamente a sistemas C=N. Se ha abordado la adicción tanto en su versión intramolular como en la intermolecular. 1. En su versión intramolecular se han sintetizado intermedios avanzados da tetrodotoxina que poseían el anillo ciclohexánico y el centro cuaternario nitrogenado a partir de derivados glucofuranósidos. La etapa clave fue una reacción tandem de adicción y ciclación 6-sexo sobre el éter de ettoxima instalado en posición C3 de los derivados. 2. En su versión intermolucular, cabe destacar el desarrollo de una metodología sencilla y eficiente para la síntesis asimétrica de alpha aminoácidos. La etapa clave fue la adición del radical 1,3-dioxolanilo a N. Acilhidrazonas derivadas del (S)-3-amino-4-bencil-oxazolan-2-ona xeneradas in situ a partir del correspondiente alpha-aminoácido.

Autor: GARCIA GARCIA PORRERO ANGELA.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS.

Resumen: El interés de nuestro grupo en la síntesis de aminociclopentitoles de origen natural y de analogos sintéticos y su evaluación como inhibidores de enzimas glicosilhidrolasas nos llevó a plantearnos expandir la metodologia desarrollada a la síntesis de diversos motivos estructurales carbocíclicos y enantiomericamente puros, adecuadamente funcionalizados, con el fin de emplearlos como armazones moleculares dotados de dos puntos de diversidad para la preparacion de quimiotecas inspiradas en la estructura de estos productos naturales. La estrategia general de sintesis se basa en la carbociclacion reductiva carbonilo/imino promovido por diyoduro de samario de iminocetonas polihidroxiladas derivadas de hexosas. Asimismo se planteó la síntesis y el estudio enzimático de análogos estructurales de trehazolina, inhibidor natural potente y específico de enzimas alfa, alha-trehalasas, a partir de un precursor común preparado a partir de D-manosa.

Autor: DÍAZ PÉREZ PAULA.
Año: 2004.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FACULTAD DE BIOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: Las glicosidasas se encuentran ampliamente extendidas en los organismos y desempeñan un papel biológico fundamental. El elevado número de procesos fisiológicos y patológicos en los que participan las glicosidasas ha promovido una intensa investigación dirigida a identificar inhibidores específicos de las mismas. Entre los inhibidores de glicosidasas más estudiados se encuentran los glicomiméticos (análogos de monoscáridos) en los que el átomo de oxígeno endocíclico ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno, conocidos como iminoazúcares o azaazucares. El hecho de que los iminoazúcares sean buenos inhibidores de glicosidasas les confiere un gran potencial terapéutico. Algunos representantes de estas familias de compuestos se utilizan para tratar ciertas formas de diabetes. En algunos casos han mostrado también propiedades antiinfectivas frente a bacterias y virus, incluyendo el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), así como propiedades anticancerígenas. En esta Tesis hemos explorado nuevas estrategias para el diseño y síntesis de inhibidores altamente específicos que incluyan, como variables para modular la especificidad, los siguientes factores: control de la densidad de carga en la parte glicónica, posibilidad de fijar la configuración del centro anomérico, configuración del resto de centros hidroxilados e introducción de sustituyeres de diversa polaridad. Los objetivos sintéticos se han centrado en las siguientes estructuras: análogos de castanospermina, derivados híbridos de castanospermina y trehazolina, análogos de swainsonina y estructuras que incorporan el grupo funcional guandino. En todos los casos, se trata de glicomiméticos con nitrógeno pseudoamídico en el anillo para los que se han puesto a punto estrategias de síntesis novedosas. Con los glicomiméticos sintetizados se han llevado a cabo estudios para evaluar su actividad como inhibidores de diversas glicosidasas. Los resultados obtenidos en los ensayos enzimológicos nos han permitido verificar la validez de la hipótesis de partida e identificar inhibidores muy eficaces (Ki hasta rango nanomolar) sensibles a la anomería. La combinación de los aspectos sintéticos y enzimológicos nos ha permitido, además, planificar nuevas modificaciones estructurales para acceder a inhibidores aún más potentes y específicos. Los mejores resultados se han obtenido para el glicomimético con estructura de 3-octilimino-2-oxaindolizidina con un perfil de hidroxilación análogo al de la D-galactopiranosa, que presentó constantes de inhibición en el rango nanomolar frente a las beta-glucosidasas de almendras y de hígado de buey, además de una selectividad anomérica total. Este derivado es un buen candidato para su posible utilización en estudios dirigidos de terapias para enfermedades derivadas de desórdenes en el almacenamiento lisosomal de los glicoconjugados como la gangliosidosis GM1, enfermedad neurodengerativa mortal para la que aún no existe tratamiento.

Autor: LÓPEZ PRADOS JAVIER.
Año: 2004.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: INSTITUTO DE INVESTIGACIONES QUÍMICAS CENTRO DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS.
Centro de realización: INSTITUTO DE INVESTIGACIONES QUÍMICAS. CENTRO DE INV. CIENTÍFICAS ISLA DE LA CARTUJA.

Resumen: La presente tesis se engloba en un convenio entre el CSIC y la empresa Rodaris Pharmaceuticals. El objeto básico de dicho convenio, consistió en el desarrollo de productos biológicos para el tratamiento potencial de enfermedades desarrolladas pro al resistencia a la acción de la insulina y en la elucidación de un hipotético nuevo mecanismo para la acción de la insulina, denominado hipótesis de los segundos mensajeros. En una primera parte, se describe la metodología empleada para el diseño de moléculas IPG tipo A, su síntesis y los ensayos de actividad insolinomimética a las que fueron sometidas. En una segunda parte se describe la ruta de síntesis de una molécula GPI que presenta su estructura base, con objeto de utilizarla en estudios posteriores desarrollados en nuestro grupo de investigaicón y contenidos en dos tesis doctorales.

Autor: VERA AYOSO YOLANDA.
Año: 2004.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FACULTAD DE BIOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: Los glicoaminoácidos (GAA) pueden usarse como bloques prefabricados de gran versatilidad en química combinatoria y pueden considerarse dipéptido-isósteros conformacionalmente restringidos. También se sabe que la fluoración de moléculas bioactivas además de aumentar frecuentemente su potencia biológica, mejora la permeabilidad lipídica y estabilidad metabólica. El trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) se ha usado ampliamente para la fluoración decarbohidratos. Nuestro grupo de investigación ha descrito distintos tipos de transposiciones promovidas por DAST. Estas reacciones que ocurren con o sin contracción de anillo constituyen un método simple para la preparación de fluoruros de glicosilo C-3 ramificados y 2,5-anhidro-1-fluoro-1-O-metilhexitoles, equivalentes sintéticos de aldehído-azúcares ("formil C-glicofuranósidos"). A partir de las consideraciones anteriores, nos propusimos como objetivo la preparación regio- y estereoselectiva de nuevos carbohidratos modificados, conactividad enzimática potencial y utilizables a su vez como precursores de peptidomiméticos. Como estrategia para ello nos planteamos la extensión de la metodología que, basada en reacciones de transposición promovidas por DAST, se cita más arriba aplicándola a: A,- Metil 1,2-trans-diecuatorial- y 1,2-cis-glicopiranósidos para obtener formil C-glicofuranósidos, incluyendo precursores de C-glicoaminoácidos (C-GAAs) con esqueleto de tetrahidrofurano. B,- 3-C-Ciano-3-etoxicarbonilhexopiranósidos como una ruta a beta-aminoácidos fluorados 3-C-ramificados con libertad conformacional restringida, derivados de D-glucosa. El estudio sistemático de fluoración realizado sobre diversos metil 2-hidroxi-hexopiranósidos no ramificados de configuraciones D-gluco, D-altro, D-alo y D-xilo con DAST, nos ha permitido establecer nuevos criterios sobre el curso de la reacción de fluoración. Así, cuando el grupo hidroxilo en la posición 2 se encuentra en disposición ecuatorial se obtiene un 2,5-anhidro-1-fluoro-1-O-metilhexitol, que es el equivalente sintético de una "2,5-anhidro-aldohexosa". Cuando el grupo 2-OH es axial, puede tener lugar la sustitución nucleófila por fluoruro, la reacción de eliminación o la migración -1,2 del grupo vecino. De esta forma hemos preparado una serie de 2,5-anhidro-1-fluoro-1-O-metilhexitoles, los cuales contienen una función aldhídica latente. Su hidrólisis origina los correspondientes formil C-glicofuranósidos, los cuales constituyen un nuevo tipo de plataformas moleculares ("molecular sacaffolds"), cuyo potencial para la diversificación se ha demostrado mediante la síntesis de C-glicosilderivados multifuncionalizados de los tipos a-b: A,- C-disacáridos: dentro de un programa encaminado al desarrollo de vacunas artificiales contra el cáncer, dirigido por el Profesor P. Vogel, se proyectó la utilización de algunos de los formil C-glicosidos obtenidos en la síntesis de nuevos C-diosacáridos mediante condensación inducida por Et2All entre dichos aldehído-azúcares y enolatos derivados de ulosas. Se han empleado algunos de los aldehído-azúcares o sus equivalentes sintéticos, y, a pesar de que se variaron las condiciones de reacción no se pudo obtener el producto de condensación. B,- C-glicosilaminas: En colaboración con el grupo del Profesor P. Vogel se ha realizado la síntesis de C-glicosilaminas diversamente N-sustituidas mediante aminación reductiva de los formil C-glicósidos previamente obtenidos. La reacción de desprotección con MeONa/MeOH 1M origina los correspondientes derivados desacetilados con buenos rendimientos. C,- C-glicosilnitronas: Los "formil C-gllicofuranósidos" obtenidos pueden transformarse en N-bencilnitronas, que pueden emplearse a su vez en la síntesis de C-glicoconjugados más complejos. Las nitronas pueden intervenir en reacciones de cicloadición [3+2] con alquenos para dar lugar a isoxazolidinas. D,- Derivados de C-glicoaminoácidos multifuncionalizados: La utilización de nuestros "formil azido-C-glicofuranósidos" ha permitido establec 8 er una e 669 ficiente ruta de acceso a GAAs multifuncionalizados de tipo tetrahidrofuránico así como su empleo en la síntesis peptidomiméticos sencillos. Además, se ha realizado el estudio conformacional de los nuevos péptidos sintetizados con objeto de establecer la estructura secundaria a la que pueden dar lugar. Con el fin de obtener Glicoaminoésters C-3 ramificados se ha estudiado la reacción de una serie de metil y 1-feniltio-3-C-ciano-3-etoxicarbonil-beta-D-glucopiranósidos con DAST, lo cual ha originado diversos monosacáridos fluorados ramificados en C-3. La metodología desarrollada constituye una ruta fácil para la síntesis de glico-beta-aminoácidos fluorados ramificados, enantioméricamente puros y con libertad conformacional restringida que comparten el carbono a con un anillo de piranosa. Se ha evaluado la capacidad como inhbidores de glicosidasas y del VIH de algunos de los compuestos sintetizados.

Autor: SÁNCHEZ RUÍZ ANTONIO.
Año: 2005.
Universidad: MÁLAGA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: El trabajo descrito en esta tesis es la aplicación concreta de epoxiamidas quirales obtenidas mediante la condensación de iluros de azufre estabilizados por una función amida con aldehidos quirales derivados de carbohidratos. Esta metodología se ha aplicado a la síntesis de los epoxipéptidos E-64, E64c y CA-074, así como de amidas análogas, y de bengamidas, compuestos bioactivos con un modo de acción aún por esclarecer. En ambos casos, se ha empleado un iluro de azufre estabilizado por una amida de indolina como compuesto clave, ya que una vez realizada la condensación, es factible oxidar la epoxiamida de indolina a la indol-amida correspondiente, la cual puede hidrolizarse ó transamidarse con suavidad. Así, en el caso de los epoxipéptidos, la condensación de dicho iluro de azufre con el 2,3-O-isopropilidén-D-gliceraldehído rindió la expoxiamida de indolina quiral correspondiente en un excelente exceso diasteremérico a favor del isómero 2S, 3R. Esta exposiamida permite llegar a obtener los compuestos derivados de la familia del E-64c mediante elaboración del extremo de acetal y acoplamiento con el derivado peptídico correspondiente, para, posteriormente, oxidar la indolina presenta a u sindol derivado mediante oxidantes radicalarios como el DDQ, para, a continuación, proceder a su hidrólisis suave para liberar el ácido final. No obstante, en el caso de la preparación del E-64, se halló que la presencia de un grupo bis-Boc-guanidino originaba la descomposición de la molécula en la etapa de oxidación con DDQ, siendo necesario partir desde la indolamida derivada del isopropilidén-D-gliceraldehído, pudiéndose llegar al producto final y a varias amidas análogas. Una vez concluida la aproximación a los exposipéptidos, se comenzó con la preparación de las bengamidas, empleando la olefinación de Julia modificada para preparar el alqueno terminal a partir del aldehído derivado del 2,3-O-isopropilidén-D-treitol monoprotegido por un silil-éter. No obstante, esta reacción demostró ser inadecuada por rendir una mezcla 1:2 de alquenos E:Z. Así, el alqueno terminal E hubo de ser introducido al final de la síntesis, mediante una metátesis de olefinas en el precursor final. Una etapa clave en la síntesis fue la apertura regioselectiva de una epoxialcohol con metanol, etapa solventada mediante una novedosa metodología que emplea trialquilboratos como activantes del oxirano, permitiendo llegar al producto de apertura en la posición 2 exclusivamente. Una vez conseguido este objetivo, se pudo llegar al precursor final, el cual, se sometió a una reacción de metátesis de olefinas para instalar el alqueno E terminal. Esta reacción consiguió llevarse a cabo por tratamiento con el catalizador de Grubbs de segunda generación del precursor final en una mezcla de 3-metil-1-buteno en diclorometano, consiguiéndose buenos rendimientos y excelentes estereoselectividades en la generación del doble enlace. Aprovechando el enfoque conbinatorial de nuestra aproximación sintética, se prepararon diversos análogos por modificación del alqueno terminal, por apertura del epoxialcohol intermedio con diversos nucleófilos, y por modificación de la lactama presente en el producto, posibilitando así el llegar a una librería de compuestos con los que se pretenderá determinar la influencia delas modificaciones estructurales en su actividad.

Autor: MARI SILVIA.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD DE BIOLÓGICAS.
Centro de realización: CENTRO DE INVESTIGACIONES BIOLÓGICAS DEL CSIC.

Resumen: Durante los últimos años se ha demostrado que los carbohidratos están ampliamente distribuido por la naturaleza y que desempeñan un elevado número de funciones biológicas. Hoy en día está claro que el principal papel biológico de los carbohidratos es el de ser puntos específicos de reconocimiento molecular para lectinas, toxinas, enzimas y anticuerpos. De hecho los procesos de reconocimiento molecular carbohidrato/proteina intervienen en el plegamiento y maduración de las glicoproteínas, en la adhesión celular, en el control de crecimiento celular y en otras actividades celulares, como la embriogénesis. Desde una perspectiva general, es obvio que para que el proceso de reconocimiento molecular tenga lugar, las estructuras tridimensionales del carbohidrato y del receptor juegan un papel primordial. Desde un punto de vista racional, y considerando los carbohidratos (o sus análogos sintéticos: glicomiméticos) como posibles fármacos, está claro que un conocimiento de sus estructura tanto en estado libre como asociado a su receptor es importante. El conocimiento de la estructura tridimensional del carbohidrato en disolución sólo puede obtenerse mediante técnicas de Resonancia Magnéticas Nuclear (RMN). En caso favorables, el uso de RMN también puede permitir la determinación estructural completa de proteínas libres o de complejo proteína-carbohidrato. Sin embargo, se sabe que esta técnica experimental impone serios límites en los relativo al tamaño del sistema. Éste límite está en torno a 100 residuos para proteínas sin marcaje siotópico, a 150 para aquellas etiquetadas con 15N y en torno a 300 para las doblemente (15N, 13C) marcadas. Sin embargo, aún en los caos en que el tamaño del sistema es demasiado grande para conseguir una determinación estructural completa, la RMN puede, en caso favorables, ofrecer información sobre la conformación del ligando en el centro de reconocimiento de la proteína; es decir, sobre la posible conformación bioactiva. Así, mediante medidas de efecto Overhauser nuclear transferido (TR-NOE), es posible determinar la conformación del ligando asociada al receptor y, por ejemplo, detectar las variaciones conformacionales que se producen al pasar de la forma libre a la asociada. En esta memoria nos hemos centrado en el estudio de la interacción entre análogos sintéticos (glicomimético) de distintos ligandos naturales, como por ejemplo el gangliósido GM1, y de sus receptores biológicos como por ejemplo la enterotoxina bacteriana CT; la lectina del muerdago y distintas glycosidasas, utilizando una aproximación pluridisciplinar de síntesis orgánica, modelización molecular, RMN y medidas de afinidad. Además, muy recientemente, hemos demostrado que es posible realizar experimentos STD utilizando células vivas, y por tanto, sin necesidad de aislar el receptor. El trabajo ha sido realizado en colaboración entre los laboratorios de Anna Bernarid en Milán y Jesús Jiménez-Barbero en Madrid, primero en el marco de una acción integrada Hispano-italiana (HI2000-178) y después, en el marco de un proyecto europeo, RTN-2002-00173, Glycidic Scaffold, en que la candidata Silvia Mari ha sido contratada como becaria predoctoral, Early Stage Researcher, en el laboratorio de Madrid desde Noviembre de 2002.

Autor: ALFONSO PÉREZ FRANCISCO.
Año: 2005.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: INSTITUTO DE INVESTIGACIONES QUÍMICAS.
Centro de realización: INSTITUTO DE INVESTIGACIONES QUÍMICAS. ISLA DE LA CARTUJA.

Resumen: Uno de los aspectos más importantes por esclarecer en el mecanismo del segundo mensajero de la estructura uno de los IPGs mediadores. El problema fundamental reside en la escasa cantidad de IPG aislable de los sustratos naturales activos, así como las modificaciones estructurales que pueden acompañar al proceso de extracción de estas estructuras. En este sentido, el papel de la síntesis es fundamental para acceder a estructuras definidas que puedan ser sometidas a estudios estructurales y biológicos. Estos estudios podrían dar luz acerca de la hipótesis del segundo mensajero y proporcionar sustancias activas para el tratamiento de enfermedades como la diabetes tipo II. Esta tesis doctoral está orientada sobre el establecimiento de estrategias sintéticas eficaces para la la preparación de distintos compuestos de tipo IPG y su posterior estudio biológico. En primer lugar, se ha llevado a cabo la preparación de pseudodisacáridos derivados de D y L-Chiro-Inositol Glicosilados en posición 1, mejorando la síntesis de estos motivos estructurales con el desarrollo de nuevas estrategias sintéticas que proporcionen aceptores con simetría C2. Con el estudio detallado de estas reacciones pretendemos analizar el efecto de la configuración y de los sustituyentes del aceptor sobre la reactividad y esterreoselectividad de las reacciones de glicosilación. En segundo lugar, se han preparado pseudodisacáridos que presentan la máxima similitud estructural con los GPIs de anclaje mediante reacciones de glicosilación regioselectivas con un aceptor diol 1,2-CIS-AXIAL/ECUATORIAL. El estudio de las actividades biológicas de estos pseudodisacáridos y de sus correspondientes fosfolípidos frente a fosfolipasas de tipo C y D, apoyaría o descartaría este tipo de estructuras como posibles mediadores en la señalización de la insulina. Por último, se ha llevado a cabo un estudio de regioselectividad en reacciones de glicosilación utilizando un aceptor diólico 1,2-TRANS-DIECUATORIAL derivado de D y L-CHIRO-INOSITOL analizando el efecto de la configuración y la naturaleza de los sustituyentes del aceptor y del donador. Dentro de este apartado se ha llevado a cabo la síntesis de los fagopiritoles A1 y B1, productos naturales de interesante relevancia biológica.

Autor: TORRES SÁNCHEZ M. ISABEL.
Año: 2005.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FACULTAD DE BIOLOGÍA.
Centro de realización: QUÍMICA ORGÁNICA. FACULTAD DE QUÍMICA. UNIVERSIDAD DE SEVILLA.

Resumen: En la primera parte de esta Tesis, en su primer capítulo, se describe la síntesis de precursores de glicoaminoácidos, compuestos que contienen simultáneamente estructura de aminoácido y de monosacárido, y son de gran interés biológico y farmacológico. Se ha realizado la síntesis de varios glico-beta-aminoaldehídos de 7 y 8 átomos de C, con diversas configuraciones, partiendo de C-glicosil N-bencilnitronas O-protegidas de configuraciones D-glacto-, -xilo- y -ribo- que, mediante cicloadición 1,3-dipolar con vinil trimetilsilano, llevan regio- y estereoselectivamente a 3-glico-5-trimetilsilil-isoxazolidinas; los distereómeros formados en cada caso se separaron, y su configuración absoluta se determinó, bien por difracción de rayos X o mediante RMN. Estas isoxazolidinas se transformaron, por tratamiento con cloruro de acetilo, en los respectivos glico-beta-acetamidoaldehídos N,O-protegidos, enantioméricamente puros, que son precursores directos de los correspondientes glico-beta-aminoácidos de cadena alargada (7 y 8 C). Se usó también la metodología de la cicloadición 1,3-dipolar entre esas mismas glicosil nitronas y otro dipolarófilo, el acrilato de metilo, como primer paso regio- y esteroselectivo de una ruta sintética hacia homólogos e isómeros de castanospermina, un conocido inhibidor de glicosidasas. Las 3-glico-5-metoxicarbnol-isoxazolidinas obtenidas en la cicloadición se sometieron a apertura del anillo de isoxazolidina por tratamiento con molibdeno hexacarbonilo, llegándose a gamma-lactamas, cuya reducción a las respectivas pirrolidina, seguida de desprotección de los hidroxilos de la parte de azúcar y, en su caso, del átomo de N, llevó finalmente a los correspondientes productos de anelación, derivados de perhidroazaazuleno (partiendo de una C-glicosil nitrona de configuración D-galacto) o de indolizidina (si se ha partido de nitronas de configuraciones D-xilo ó D-ribo). Las estructuras y configuraciones absolutas de los nuevos compuestos se determinaron mediante difracción de rayos X en algunos casos, y mediante técnicas especiales de RMN. Los productos finales son enantioméricamente puros y, al ser miméticos de la castanospermina, se han sometido a estudios de inhibición enzimática. En la segunda parte de la Tesis, se presentan los resultados obtenidos en una ruta dirigida a la síntesis de un mimético de un fragmento oligosacarídico del polisacárido capsular (CPS) de Neisseria meningitidis tipo A, bacteria que origina la meningitis. Con el fin de minimizar la hidrólisis del enlace glicosídico O-fosfato presente en el CPs nativo, se tuvo como objetivo sintetizar el fosfonato análogo. Se ha sintetizado un C-disacárido con ese tipo de fuente partiendo de la penta-O-acetil-D-glucopiranosa a través de un 1,2-ortoéster bencilado, compuesto clave en esta metodología. Tras la inversión de la configuración en C-2 para obtener el 3-azido análogo de configuración D-mano y desprotección de la posición anomérica, se obtuvo el correspondiente C-glicosil-aleno por tratamiento con propargil trimetilsilano. La ozonólisis de éste, seguida de reducción hasta alcohol, transformación del grupo azido en acetamido, así como la mesilación y sustitución por yoduro, permito aplicar la síntesis de Arbuzov para llegar al correspondiente C-glicosil-metanofosfonato, que actúa después como donador en la síntesis del fosfonodisacárido. A partir del mismo ortoéster bencilado citado arriba, se obtuvo un derivado de N-acetilmanosamina como Cbz-amnopropil glicósido y el con el hidroxilo en 6 libre, que juega un papel de aceptor. La condensación de ambos en condiciones de Mitsunobou permitió obtener el producto deseado. Los valores de concentraciones de inhibición al 50%, frente a Neisseria meningitidis tipo A, de este compuesto y del monosacárido acepto fu 8 eron pro 2b9 metedores en ensayos ELISA.

Autor: FERNÁNDEZ ALONSO MARÍA DEL CARMEN.
Año: 2005.
Universidad: VIGO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICAS.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE VIGO.

Resumen: Los carbohidratos forman una de las cuatro clases principales de biomoléculas, junto con las proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Constituyen la mayor parte de la materia orgánica de la tierra a causa de sus variadas funciones en todos los seres vivos. Normalmente, los carbohidratos se encuentran unidos a proteínas y lípidos. Más recientemente, se ha demostrado que los carbohidratos de la superficie celular participan, de forma crucial, en el proceso de reconocimiento intercelular. Los procesos de reconocimiento molecular carbohidrato/proteína intervienen, entre otros eventos, en el plegamiento y maduración de las glicoproteínas, en la adhesión celular, en el control del crecimiento celular y en otras actividades celulares, tales como la embriogénesis, la adhesión de los leucocitos al endotelio delos vasos sanguíneos lesionados, el retorno del so linfocitos a sus lugares de origen en los nódulos linfáticos y también en la fertilización, que comienza con la unión de un espermatozoide a un oligosacárido específico de la superficie del óvulo. Es obvio que el conocimiento detallado de las interacciones proteínas-carbohidrato involucradas en los sistemas biológicos es necesario para comprender, y así poder intervenir racionalmente en procesos naturales (fecundación, diferenciación, desarrollo, maduración, ..) y patológicos (infección, inflamación, ..). Debido al enorme potencial de los carbohidratos para generar estructuras diversas, cada vez se considera que juegan un papel más importante en el almacenaje y transmisión de información entre las biomoléculas (proceso que se conoce como glycocode). Por ello, la elucidación de los mecanismos que determinan la disposición de los carbohidratos en los sitios de reconocimiento de enzimas, lectinas y anticuerpos suscita gran interés. Desde una perspectiva general, es obvio que el conocimiento de las características estructurales, dinámicas y energéticas de los complejos formados por carbohidratos y estas biomoléculas es relevante, y que para estudiar estas interacciones con profundidad es conditio sine qua non la adopción de una aproximación interdisicplinaria. Desde un punto de vista racional, y considerando los carbohidratos (o sus análogos sintéticos, los glicomiméticos) como posibles fármacos, está claro que un conocimiento detallado de su estructura, tanto en estado libre como asociados con su receptor es importante. El uso coordinado de una gran variedad de técnicas biofísicas, espectroscopicos y bioquímicas junto con el acceso a oligosacáridos sintéticos, análogos de oligosacáridos (glicomiméticos) y a proteínas naturales o modificadas es de suma importancia. EL ESTUDIO ESTRUCTURAL DE LA CONFORMACIÓN DE GLICOMIMÉTICOS DE LACTOSA EN DISOLUCIÓN Y SU INTERACCIÓN CON UNA LECTINA ES UNO DE LOS OBJETIVOS DE ESTA TESIS Desde el punto de vista químico, los carbohidratos son moléculas polihidroxiladas que, además, presentan superficies no polares, alifáticas, formadas por enlaces C-H. Por ello, tienen un carácter anfifílico. Esta propiedad es una ventaja adicional que tienen los carbohidratos para establecer interacciones con otras biomoléculas, ya que no sólo pueden participar en interacciones polares, sino que también están involucrados en interacciones hidrófobas. Los enlaces C-H localizados en la misma cara del carbohidrato, próximos en el espacio, pueden participar en interacciones de pailimaiento en las cadenas laterales de aminoácidos alifáticos y aromáticos de proteínas. Estas se conocen como Interacciones CH. La naturaleza de las interacciones C-H es aún objeto de estudio, aunque se han propuesto algunas explicaciones de su carácter estabilizante. Por un lado, se ha descrito que el desplazamiento de las moléculas de agua próximas a las superficies hidrófobas tiene una contribución entrópica favorable y, por otro, se ha propuesto que la interacción electrostática entre la carga positiva neta delos enlaces C-H y la carga negativa de los electrones de la nube del anillo proporciona una contribución entálpica también propicia. Probablemente, la polarizabilidad de los electrones de anillo y la naturaleza polarizante de los vectores C-H dan lugar a una fuerza atractiva. Este 8 tipo de ae3 interacciones es común en muchos organismos de las distintas ramas del árbol evolutivo. La enterotoxina de Escherichia coli, lectinas vegetales como la ricina, la algutinina de Erythrina corallodendron, y varias galectinas animales establecen interacciones entre carbohidratos y superficies aromáticas, generalmente de triptófano. Por ello, se ha propuesto que éste es el origen de que el triptófano se encuentre entre los aminoácidos proteinogénicos. EL ESTUDIO DEL ORIGEN DE LA INTERACCIÓN ENTRE ANILLOS AROMÁTICOS Y UNIDADES DE CARBOHIDRATO COMO MODELO SIMPLE DE LA INTERACCIÓN CARBOHIDRATO-PROTEÍNA ES OTRO DE LOS OBJETIVOS DE ESTA TESIS Como ya se ha mencionado, el reconocimiento molecular de carbohidratos por proteínas es la base de numerosos procesos biológicos, desde la fertilización a las metástasis. Desde un punto de vista estructural, el estudio de estos procesos requiere conocer los fenómenos asociados tanto al carbohidrato como al receptor, así como aquellos particulares del complejo formado. Obviamente, el conocimiento de los factores que influyen en las posibles variaciones conformacionales del ligando aislado al asociarse al receptor es fundamental. Dentro de estos factores, es esencial conocer las barreras de energía asociadas con los cambios moleculares, particularmente cuando el proceso de reconocimiento implica cambios drásticos en la conformación del azúcar en su estado fundamental. Uno de los casos en los que se ha descrito la existencia de distorsión en la conformación reconocida de sustratos e inhibidores ha sido en el proceso de hidrólisis de glicósidos por glicosidasas. El reconocimiento de azúcares por enzimas glicosidasas es el paso previo al proceso de catálisis. Se ha postulado que el anillo de piranosa del azúcar debe deformarse para facilitar la ruptura del enlace glicosídico. Es decir, el enzima debe proporcionar una cantidad de energía mínima, por medio de interacciones con el sustrato, para que este pueda cambiar su conformación. EL ESTUDIO DE LOS REQUERIMIENTOS ENERGÉTICOS DE LA DISTORSIÓN DE ANILLOS SENCILLOS DE SEIS ESLABONES, COMO MODELOS INICIALES DE PIRANOSAS ES EL TERCER OBJETIVO DE ESTA TESIS

Autor: LASO GARCÍA ANTONIO.
Año: 2005.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA DE SAN SEBASTIÁN.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA DE SAN SEBASTIAN.

Resumen: En la presente tesis doctoral se muestra el desarrollo de sistemas catalíticos, organometálicos y meramente orgánicos, para llevar a cabo reacciones de formación estereoselectiva de enlaces C-C, en concreto, la reacción nitroaldólica (Henry) y la nitro-Mannich (Aza-Henry).Así, se ha diseñado un sistema catalítico basado en una sal metálica, una amina terciaria y un aminoalcohol quieral capaz de promover ambas reacciones de forma altamente enantioselectiva. Por otra parte, se ha desarrollado un sistema promotor dela reacción aza-Henry bajo condicones de transferencia de fase, basado en los alcaloides de la Cinchona y que utiliza alfam-amidosulfonas como precursores de azometinos derivados de aldehídos enolizables.

Autor: Bootello Iglesias Purificación.
Año: 2006.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: Facultad de Biología.
Centro de realización: Facultad de Química.

Resumen: Esta Tesis describe el diseño, síntesis y determinación de las propiedades de reconocimiento molecular de una nueva familia de mimeticos oligosacarídicos que incorporan puentes intersacarídicos de tipo pseudoamida: urea, tiourea y guanidina. En la memoria se describen metodologías sintéticas para la preparación de monómeros multifuncionalizados a partir de los cuales se construyeron glicooligómeros de estructura diversa: lineales, ramificadas y dendríticas. Se han puesto a punto estrategias eficaces para acceder a glicooligómeros con estructuras relacionadas con oligosacáridos de interés biológico como el lentinan o un heptasacárido elicitor de fitoalexinas. El análisis de interacciones intra- e intermoleculares de glicooligomeros lineales con moléculas modelo (Me2PO4, Ph PO4) relacionadas con el ADN y el ARN se estudió mediante técnicas de valoración por RMN en agua deuterada con objeto de establecer los requerimientos estructurales de estos compuestos en el reconocimiento molecular.

Autor: ALMACELLAS MORENO NÚRIA.
Año: 2006.
Universidad: ROVIRA I VIRGILI.
Centro de lectura: FACULTAT DE QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAT DE QUIMICA. URV..

Resumen: El inostilo trifosfato (IP3) es un mensajero secundario, responsable de la liberación del calcio almacenado en el retículo endoplasmático, dando lugar a diferentes respuestas celulares en función de la célula en la cual se dé el proceso. En 1993 se aislaron de un cultivo de penicillium brevicompactum dos potentes gliconucleósidos trifosfatados, la Adenofostina A y B. Éstos son los agonistas más potentes descritos hasta el momento para el receptor específico del IP3, con afinidades 10-100 veces superiores al mismo IP3. Se ha descrito que la substitución de un grupo fosfato por un grupo metilencarboxilato isóstero en moléculas con actividad biológica no modifica el reconocimiento por parte de sus receptores específicos, siendo más estables frente la hidrólisis por parte de las fosfatasas. Por otro lado, la introducción de un átomo de flúor en una molécula con actividad biológica supone un importante cambio en su actividad, reforzando al mismo tiempo la estabilidad de las posiciones vecinas, y con ello toda la molécula. La presente tesis se encuadra dentro de un proyecto de investigación más amplio, constituyendo el punto de partida del mismo. En este proyecto se pretende, en primer lugar, sintetizar diferentes análogos de la Adenofostina A en los que se ha substituido sistemáticamente los grupos fosfatos de la molécula original por grupos metilencarboxilatos isósteros, y por otro lado introducir un átomo de flúor en la posición 2" para estudiar el grupo hidroxilo esencial que substituye y al mismo tiempo reforzar el enlace glicosídico vecinal. En primer lugar se han realizado tres aproximaciones sintéticas diferentes para obtener el derivado 3,4-dialquilado de la glucosa. Se obtenió el 2'-alil derivado de la adenosina en seis etapas sintéticas, realizándose un estudio de la reacción de glicosilación con tres diferentes dadores de glicosilo (fluoruro, fosfito y tricloroacetimidato de glicosilo derivado de glucosa). El mejor resultado fue con el tricloroacetimidato de glicosilo y triflato de terc-butildimetilsililo cómo activador. Sin embargo, el rendimiento de esta reacción no era muy bueno, así que se decidió estudiar una segunda aproximación sintética, donde la funcionalización de la molécula final estuviera incluida en el dador y aceptor de glicosilo antes de la reacción de glicosilación. Por un lado se obtuvo el glucopiranósido con los dos grupos fosfato en las posiciones 3 y 4, abriendo así una nueva vía de obtención de derivados de la adenofostina que puede resultar muy interesante. Pero no fue viable la síntesis del derivado 2'-metilencarboxilato de la adenosina porque se daba una inesperada lactonización. El tratamiento con selectflúor de un glical protegido condujo a quatro diferentes dadores de glicosilo 2-desoxi-2-flúoro-glucopiranósidos con muy buena estereoselectividad y buenos rendimientos. Se ensayo la reacción de glicosilación con un derivado de la adenosina protegido como aceptor de glicosilo, sintetizado previamente, obteniéndose un muy buen resultado con bromuro de glicosilo y triflato de plata-carbonato de plata como sistema activador. La síntesis continuó con el tratamiento de grupos protectores llevando a la obtención del precursor sintético más inmediato de la molécula objetivo. El trabajo ha abierto las rutas sintéticas para obtener las diferentes moléculas objetivo y actualmente se está continuando la síntesis en el laboratorio dentro de otra tesis doctoral.

Autor: OTERO CASAS JOSÉ MANUEL.
Año: 2006.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FACULTAD DE QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: En esta tesis doctoral se han desarrollado nuevas aplicaciones sintéticas de hidratos de carbono encaminadas a la síntesis de inhibidores peptídicos de la beta-secretasa, enzima que interviene en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, así como a la síntesis de benzocarbazoldionas polihidroxiladas, beta-aminoácidos cicloalcánicos polihidroxilados e iminoazúcares ramificados. La síntesis de inhibidores peptídicos de la beta-secretasa se basó en la aplicación de reacciones sencillas de transformación de delta-lactonas y hexofuranosas en los isósteros que forman parte de los inhibidores. La evaluación biológica de los inhibidores obtenidos también fué llevada a cabo, obteniendo resultados interesantes de inhibición de la beta-secretasa. En la segunda parte de la tesis se desarrollaron nuevas aplicaciones sintéticas de nitroazúcares, basadas en la reacción de Michael de adición de nucleófilos a nitroolefinas y en la reacción de Henry intramolecular de nitroaldehídos para generar nitrociclohexanos. La aplicación de estas reacciones a nitroolefinas derivadas de aldohexosas nos permitió establecer nuevos métodos de síntesis de benzocarbazoldionas polihidroxiladas y de beta-aminoácidos ciclohexánicos y ciclopentánicos polihidroxilados, compuestos novedosos cuya síntesis no haba sido descrita hasta el momento. La aplicación de la doble condensación de Henry de nitroazúcares con formaldehído nos ha permitido establecer un método para la preparación de iminoazúcares ramificados de cinco y siete miembros, con actividad como inhibidores de glicosidasas, la cual también ha sido medida en el transcurso de este trabajo.

Autor: HALDER RAJKUMAR.
Año: 2006.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS DE SAN SEBATIÁN.
Centro de realización: FACULTAD DE CC QUÍMICAS DE SAN SEBATIÁN (EHU/UPV).

Autor: GONZÁLEZ REGO MARIA CONCEPCIÓN.
Año: 2006.
Universidad: PAÍS VASCO.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS DE SAN SEBASTIÁN.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA DE SAN SEBASTIÁN.

Resumen: En la presente tesis doctoral se ha desarrollado una nueva metodología de reacción aldólica asimétrica basada en el empleo de ciertas cetonas quirales derivadas del alcanfor de diseño propio que permite la enolziación directa con nubla. Aplicada a aldehídos propargílicos el método conduce a beta-hidroxiésteres metílicos propargílicos con excesos enantioméricos muy elevados. También se han preparado diversas cloro- y bromo-cetonas quirales de nuevo diseño y se ha establecido que su aplicación a la reacción de Arzens asimétrica conduce a los correspondientes esteres glicícidos con elevada estereoselectividad. Se ha desarrollado un nuevo procedimiento para la reacción de Mannich asimétrica que se basa en el empleo del enolato lítico de una alfa-oxicetona quiral derivada del alcanfor y de alfa-amidosulfonas como precursoras de N-acil iminas. La escisión oxidativa del cetol conduce a beta-aminoácidos esencialmente enatiopuros. Se ha demostrado que dicha metodología integrada en un acoplamiento amino-ácido carboxílico, abre una vía de acceso a beta-péptidos y a péptidos híbridoso alfa y beta.

Autor: MARTÍN ORTIZ LAURA.
Año: 2006.
Universidad: MÁLAGA.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS DE LA UNIVERSIDAD DE MÁLAGA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS DE LA UNIVERSIDAD DE MÁLAGA.

Resumen: El trabajo realizado en la Tesis Doctoral ofrece una nueva metodología, basada en la química de los iluros de azufre, dirigida a la síntesis de los antibióticos complejos tipo nucleósidos, Liposidomicinas y Muraimicinas, inhibidores de la enzima translocasa I, que actúa dentro de la biosíntesis de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. El interés que merece el estudio, se apoya en la preparación de un compuesto precursor común para la síntesis, tanto de la estructura cíclica de diazepanona presente en las Liposidomicinas, como de compuestos lineales que constituyan análogos muy simples de Muraimicinas. Este compuesto clave, se trata de una epoxiamida quiral nucleosídica, obtenida a partir de la condensación diastereoselectiva entre un iluro de azufre estabilizado y un compuesto aldehídico derivado de la uridina. Para la síntesis de compuestos cíclicos simples de diazepanona, se exploró una primera estrategia basada en la reacción de un aldehido derivado de la uridina con distintos iluros de azufre funcionalizados, para realizar una posterior reacción de apertura regioselectiva intramolecular de la peoxiamida formada. Una alternativa a la síntesis de estructura relacionadas tanto con Liposidomicinas como con Muraimicinas, consistió en el empleo de epoxiamidas indólicos, altamente eficaces para la construcción de diazepanonas simples debido a la facilidad con el reto indólico fue desplazado pornucleófilos bidentados, produciéndose posteriormente, la apertura regioselectiva intramolecular del anillo de oxirano. También se llevó a cabo la preparación de productos cíclicos de diazepanona de configuración 5'S, 6'S, la cual es la que se estima para el fragmento del producto natural de Liposidomicinas, mediante la preparación de una epoxiamida indolínica de configuración cis. Los estudios sintéticos dirigidos a la estructura de diazepanona que contuviera la funcionalización presente en las Liposidomicinas barrieron distintas rutas como el desplazamiento delilndol presente en las epoxiamidas indólicas por compuestos nitrogenados funcionalizados, el empleo de una alilamida nucleosídica como precursor de una diazepanona funcionalidad simple o la aplicación de una dihidroxilación asimétrica de Sharpless en un fragmento nitrogenado previamente antes de ser acoplado con un epoxi ácido nucleosídico. También se estudió el empleo de la química delos diazo compuestos o de 2-amino-1,3,4-butanotrioles (ABTs) protegidos, construídos a partir deolefinas trans-sustituídas. Por otra parte, y debido a la divergencia de la metodología empleada, nos propusimos la preparación de análogos de Muraimicinas similares a los descritos en la bibliografía partiendo de una epoxiamida quiral nucleosídica derivada de indolina. El problema fundamental encontrado en esta síntesis fue la oxidación del grupo indólico una vez realizada la apertura del epóxido con la diamina. Además, en los productos que contenían el grupo p-metoxibencilo en el amino situado en el resto de uracilo, hubo un inconveniente adicional al no poder realizar con éxito la desprotección de este grupo al final de la síntesis. Finalmente, se comprobó que era viable realizar una síntesis más convergente al realizar las aperturas del epóxido con aminas que ya contuvieran el péptido incorporado.

Autor: RODRÍGUEZ LUCENA DAVID.
Año: 2006.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: ESCUELA UNIVERSITARIA DE AQUITECTURA TÉCNICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA. UNIVERSIDAD DE SEVILLA.

Resumen: Los procesos bioquímicos implican fenómenos de reconocimiento molecular y complejación que están regulados por la estructura secundaria o de mayor orden que presentan las biomoléculas. Por esto, un aspecto importante de la química supramolecular es el diseño de receptores artificiales utilizadas para conseguirlo han sido el desarrollo e oligómeros no naturales capaces de adoptar conformaciones bien definidas en disolución llamadas foldámeros, y la preparación de receptores conformacionalmente restringidos de estructura macociclica. Ambas han sido exploradas en esta tesis con objeto de profundizar en las interacciones que implican hidratos de carbono. Siguiendo las primera estrategia, se han preparado receptores de tipo podando derivados de carbohidratos con estructura de m-xilileno bis(tiourea), diseñados para establecer interacciones por enlace de hidrógeno de largo alcance y estudiar la influencia de la formación de estructuras secundarias en fenómenos de complejación. Sobre los foldámeros sintetizados se han llevado a cabo estudios conformacionales por espectroscopia de RMN dinámica y ensayos de valoración cuando el anión benzoato como sonda. Estos estudios han puesto de manifiesto que los grupos oxigenados de los carbohidratos pueden actuar como aceptores en enlaces de hidrógeno de largo alcance frente a donadores pseudoamídicos. La intensidad de estas interacciones y su capacidad para promover una estructura secundaria concreta depende fuertemente de la distancia entre los centros aceptores y donadores y de la geometría impuesta por la estructura del carbohidrato. Cuando las condiciones son favorables, el sistema de xilileno bis(tiourea) conduce a estructuras secundarias helicoidales y permite evaluar la energía libre asociada a estas interacciones a partir de los datos termodinámicos de complejos intermoleculares. De esta forma, se ha demostrado que los enlaces de hidrógeno de 15 vértices están especialmente favorecidos y se ha puesto de manifiesto el carácter modulador de las propiedades conformacionales de los carbohidratos. Los resultados muestran un paralelismo significativo con lo observado para glicopéptidos naturales. En el segundo capítulo de la Tesis, se describe la preparación de receptores ciclooligosacarídicos basados en el disacárido trehalosa (ciclotrehalanas). La utilización del grupo tiourrea como puentes intersacarídico facilita la síntesis de estos compuestos y evita los problemas de control esteroquímico asociados a la síntesis oligosacarídica. Las ciclotrehalanas presentan una cavidad hidrófoba convexa, dirigiendo hacia el interior de la misma los hidrógenos de la cara beta de las unidades sacarídicas, por lo que pueden considerarse como ciclodextrinas "invertidas". Para la síntesis de los distintos homólogos fue necesario diseñar previamente una estrategia de desimetrización de la molécula de trehalosa. A partir de un derivado disimétrico que incorpora funciones nitrogenadas ortogonales sobre las posiciones primarias, se ha desarrollado una síntesis modular en la que los acoplamientos implican la formación de grupos tiourre, permitiendo obtener ciclotrehalanas de tamaño variables de manera eficiente. Además es posible transformar estos grupos tiourrea en otros grupos de tipo pseudoamida, pasando por intermedios de tipo carbodiimida. La estrategia desarrollada permite incluso la incorporación de elementos de naturaleza noglucídica, como fragmentos de m- o p-xileno. Los estudios de mecánica y dinámica molecular indican que la flexibilidad de las ciclotrehalanas aumenta rápidamente con el tamaño molecular. No obstante, en disolución acuosa conservan una cavidad susceptible de incluir otras moléculas de tamaño apropiado, como lo demuestran los resultados preliminares de complejación con el adamantano 1-carboxilato.