SINTESIS Y ESTRUCTURA DE PRODUCTOS NATURALES

Autor: RUIZ SUAREZ JUAN MANUEL.
Año: 2004.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIOORGANICA ANTONIO GONZALEZ.
Centro de realización: INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIOORGANICA ANTONIO GONZÁLEZ.

Resumen: Esta Tesis consta de dos partes, en la primera se describe una aproximación a la Síntesis Enantioselectiva de Decahidroquinolinas 2,5-disustitutidas (toxinas encontradas de forma natural en exhudados de piel de las ranas de la familia de las Dendrobatidaes) basada en la reacción de hetero Diels-Alder intramolecular. La segunda parte se centra en un estudio teórico, empleando el método más poderoso a nuestro alcance, los cálculo ab initio, de una serie de procesos llevados a cabo nuestro laboratorio de investigación para los que se precisaban algunas respuestas mecanísticas. Estos procesos involucraban reacciones de hetero Diels-Alder entre aldehídos y vinil-alenos; se estudió computacionalmente el efecto de distintas sustituciones sobre las especies vnilalénicas, las reacciones de hetero Diles-Alder intermolecular entre estas especies y aldehídos complejados con trifluoruro de boro, el reagrupamiento que resulta tras una reacción de hetero Diels-Alder intermolecular entre vnil-alenos y benzaldehídos complejados con ácido de Lewis y las reacciones de hetero Diels-Alder intramolecular de vinil-alenales.

Autor: BRINKMANN YASMIN.
Año: 2004.
Universidad: AUTÓNOMA DE MADRID.
Centro de lectura: UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID.
Centro de realización: UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Y UNIVERSITE LOUIS PASTEUR DE ESTRASBURGO.

Resumen: 1. Síntesis asimétrica del fragmento C32-C38 de los Phorboxazoles. 2. Aproximacíon asimetrica a la síntesis de los Hennoxazoles-Síntesis del fragmento C1-C12 del Hennoxazol D. 3. Estudio metodológico de síntesis de 1,3-dioles.

Autor: MARJANET ARTIGAS GEORGINA.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: F.CIÈNCIES. DpTo..
Centro de realización: AUTÒNOMA DE BARCELONA.

Resumen: La naturaleza sintetiza una gran variedad de moléculas que contienen un anillo de ciclohexano muy funcionalizado con uno o varios centros estereogénicos y que poseen una amplia gama de actividades biológicas. Dentro del proyecto de síntesis enantioselectiva de ciclohexanos polifuncionalizados, utilizando el monoacetal enantiopuro de la p-benzoquinona 10-feniltio-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-en-8-ona, 1, como sustrato de partida se han sintetizado una gran variedad de intermedios clave, tanto en forma racémica como enantiopura, que nos permiten abordar la síntesis de distintos productos naturales de interés biológico. En primer lugar se ha desarrollado la síntesis de cada uno de los enantiómeros de trans-2-ciclohexen-1,4-diol. Su obtención en nuestros laboratorios con un elevado exceso enantiomérico y buen rendimiento supone un nuevo método de preparación de este compuesto. Las gabosinas son una familia de metabolitos secundarios estructuralmente muy relacionados entre sí que han sido aislados de diferentes cepas de Sreptomyces. Estos compuestos presentan un sistema de metilciclohexano, como esqueleto carbonado común y varios átomos de oxígeno como sustituyentes. Entre las actividades biológicas descritas para algunas gabosinas, así como otros productos naturales relacionados, se encuentran: efecto regulador del crecimiento de plantas, propiedades de anclaje al ADN, actividad antibacteriana, inhibición de glicosidasas y glioxilasa-I (y por tanto una potencial acción anticancerígena selectiva frente a determinados tumores), actividad antiprotozoica, etc. Debido a su peculiar estructura y prometedora actividad biológica se han desarrollado síntesis de algunas gabosinas, pero el diseño de una aproximación general mediante una metodología sintética flexible que permitiera acceder al mayor número de posible de estos compuestos partiendo de un intermedio común es todavía un terreno inexplorado. Se ha diseñado una aproximación sintética a la familia de las gabosinas y otros compuestos relacionados desde un intermedio común, utilizando una síntesis divergente a partir del mismo quirón 1. Para evitar separaciones cromatográficas dificultosas se ha desarrollado una nueva metodología para obtener cada uno de los enantiómeros del sustrato de partida mediante una resolución químico-enzimática. La estrategia sintética se ha aplicado para la preparación de (+)- y (-)- gabosinas N y O, y (+)- y (-)-epigabosinas N y O, que han sido sintetizadas por primera vez y, además, se ha establecido la configuración absoluta de la gabosina O natural como 2R,3R,4R,6S. Siguiendo esta estrategia orientada en la diversidad también se han sintetizado intermedios que contienen la función epóxido, así como otros que tienen el sustituyente hidroximetilo en la posición C6. Actualmente en el grupo de investigación ya se esta trabajando para completar la síntesis de otras moléculas objetivo a partir de estos intermedios clave.

Autor: Rustullet Oliver Albert.
Año: 2005.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: Facultad de Ciencias.
Centro de realización: Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Barcelona.

Autor: Mena Rejón Gonzalo.
Año: 2006.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: Instituto Universitario Antonio González..
Centro de realización: Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González.

Resumen: La búsqueda de moléculas bioactivas naturales en los últimos años ha ido aumentado en importancia, debiado a que la expansión de la población humana y la consecuente demanda de alimentos y hábitat están propiciando la extinción de numerosas especies de plantas y animales, lo que supone una pérdida irreparable de potenciales fármacos, pues se sabe que aproximadamente el 25% de los fármacos empleados en la actualidad en países industrializados proceden o se han modelado a partir de productos vegetales. Una de las fuentes más importantes en la búsqueda de moléculas bioactivas son las plantas que crecen en los bosques tropicales. Así, América Latina es depositaria de un tesoro farmacéutico, ya que aproximadamente el 60% de las especies vegetales de los bosques tropicales se encuentran localizados desde el centro de México hasta la parte central de América del SUr. Además de esta riqueza, América Latina posee una gran diversidad etnobotánica, basada en la interacción de la diversidad biológica y cultural, lo que se manifiesta en el tan extendido uso tradicional de las plantas con fines medicinales por diferentes grupos étnicos americanos. El presente trabajo forma parte de un proyecto de estudio de la flora medicinal iberoamericana, el cual está dirigido a la búsqueda de nuevos metabolitos secundarios con actividad biológica centrado en especies de la familia Celastraceae. Las investigaciones han sido dirigidas hacia esta familia en particular, basándose en antecedentes bibliográficos que describen productos con actividad citotóxica, antimicrobiana, antiviral, inmunosupresora, inhibidora de la activación del virus Epstein-Barr, revertidora de la multirresistencia a fármacos, antialimentaria e insecticida, entre otras. Los objetivos concretados durante el desarrollo del trabajo se describen a continuación: Revisión de la clasificación taxonómica de la familia Celastraceae. Revisión bibliográfica de diterpenos aislados de celastráceas y sus actividades farmacológicas. Aspectos quimiotaxonómicos y etnofarmacológicos de los géneros Crossopetalum e Hippocratea. Aislamiento de los metabolitos secundarios de Crossopetalum gaumeri, Crossopetalum rhacoma e Hippocrateo excelsa. Elucidación estructural de los metabolitos aislados con aplicación de técnicas espectroscópicas y espectrométricas. Estudio de las actividades biológicas de los metabolitos secundarios aislados: actividad antimicrobiana, antigiardiásica, citotóxica e inhibidora de la promoción de tumores. Contribución al conocimiento fitoquímico de la flora iberoamericana, específicamente de las celastráceas de la Península de Yucatán. Estudio de las cuestiones que se susciten a lo largo de investigación. Del trabajo efectuado para la realización de la presente Memoria, extraemos las siguientes conclusiones: *Se logró la recolección e identificación botánica de tres especies de celastráceas, pertenecientes a dos subfamilias. Crossopetalum gaumeri y C. rhacoma (Celastriodeae) e Hippocratea excelsa (Hippocrateideae). *Del extracto n-hexano/éter dietílico (1:1) de la corteza de la raíz de C. gaumeri se logró el aislamiento y la determinación estructural de 10 diterpenos y 9 triterpenoides, de los cuales sesis resultaron ser nuevos en la literatura química (cinco diterpenos y un triterpeno). *Los diterpenos aislados de C. gaumeri pertenecen a los tipos podorcapano y abietatrieno. Los abietatrienos conocidos fueron los siguientes: 12-hidroxi-8, 11, 13-abietatrieno (ferruginol), 12-hidroxi-8, 11, 13-abietatrien-7-ona (sugiol), 11, 12-dihidroxi-8, 11, 13-abieta-trien-7-ona (demetilcriptojaponol) y 11, 12, 16-trihidroxi-8, 11, 13-abietatrien-7-ona (cyrtophyllona). El podocarpano fue 12-hidroxi-13-metil-8, 11, 13-podocarpatrien-7-ona (nimbol). En tanto los triterpenoides resultaron ser: pristimerina, 23-nor-6-oxo-pristimerol, 6-oxo-pristimerol, 7-hidroxi-6-oxo-pristimerol, blepharotriol, zeylasteral, isopristimerina III y 23-oxo-isopristimerina III. *Los cinco diterp 8 enos nue f3b vos resultaron ser: 12-hidroxi-13-metil-5, 8, 11, 13-podocarpatetraen-7-ona (CGD-1), 5, 6-epoxi-12-hidroxi-13-metil-8, 11, 13-podocarpatrien-7-ona (CGD-2), 6B, 14-dihidroxi-8, 11, 13-abietatrieno (CGD-3), 12, 16-dihidroxi-8, 11, 13-abietatrien-7-ona (CGD-4) y 11-hidroxi-8, 11, 13-abietatrien-16, 12-olida (CGD-5). Por otra parte, previamente, metiléster del ácido 6alfa, 10alfa-dihidroxi-2, 3-dioxo-24-nor-4, 7-friedoledien-29-oico y 5, 6-pristimerolida. *Cuatro de los 11 diterpenos ailsaods resultaron ser nuevos en la bibliografía química. Ellos fueron: 5, 6alfa-epoxi-7beta, 12-dihidroxi-8, 11, 13-podocarpatrieno-13-carboxaldehido; 6alfa, 12, 13-trihidroxi-8, 11, 13-podocarpatrien-7-ona; 14-18beta-dihidroxi-8, 11, 13-abietatrieno y 13, 16-epoxi-maytenoquinona. *Las especies de la familia de las celastráceas no se caracterizan por ser productoras de diterpenos de tal manera que el aislamiento de 21 diterpenos de las raíces de C. gaumeri y C. rhacoma permite determinar que las especies del género Crossopetalum son productoras de este tipo de metabolitos. *13, 16-Epoximaytenoquinona puede ser considerada como la segunda molécula de su tipo aislada de una celastrácea en un período de 30 años. *El bis-diterpeno maytenona fue aislado por primera vez en 1961 y descrito en base a sus reacciones de descomposición térmica; por tal razón carecía de los datos de RMN-1H y 13C. En esta memoria se proporciona la asignación completa de las señales, así como la estructura molecular obtenida por difracción de rayos X. *Del extracto n-hexano/diéter etílico (1:1) de la corteza de la raíz de Hippocratea excelsa se aislaron tres triterpenos, dos triterpenoquinonas, trans-poliisopreno y un dímero de triterpenoquinona. El 21alfa-hidroxiolean-12-en-3-ona y el dimetil éster del ácido 3,25-dinor-2,4-seco-4-seco-4-oxo-friedelano-1,5,7-trien-2,29-dioico. *Fue posible la determinación de la actividad antimicrobiana, antigiardiásica frente a Giardia intestinales, citotóxica y quimiopreventiva de algunas de las moléculas aisladas. *Se ensayaron 17 compuestos frente a 13 cepas de bacterias Gram positivas y Gram negativas. Los compuestos ensayados fueron nueve diterpenos, tres triterpenos y cinco triterpenofenoles. Las moléculas que presentaron actividad, sólo lo hicieron frente a bacterias Gram positivas. Los diterpenos con grupos hidroxilos en las posiciones 11 ó 14 resultaron ser activos, lo que indica que estas posiciones son fundamentales para la actividad. *Los diterpenos CGD-2 y nimbiol fueron los más activos frente a las líneas celulares lo que indica que la presencia de uno o más epóxidos en la molécula, así como la presencia de una cetona en posición 7 es indicativo de actividad citotóxica. *El diterpeno CGD-4 se considera prometedora como quimiopreventivo pues en la prueba "in vitro" generó una inhibición próxima al 10% a la concentración más baja ensayada (10 mil/TPA) y en la prueba "in vivo" redujo a más de la tercera parte el número de papilomas en el período de 12 semanas, alcanzando 1.6 papilomas/ratón al final del ensayo. *HET-1 y pristimerina fueron los compuestos que presentaron actividad frente a Giardia intestinalis y es la primera ocasión que se aíslan triterpenos con esta actividad.

Autor: Sánchez Izquierdo Francisco.
Año: 2006.
Universidad: AUTÓNOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: Universidad Autónoma de Barcelona.
Centro de realización: Universidad Autónoma de Barcelona.

Resumen: Extractos de las raices y rizomas de las plantas de la familia Stemonaceae se utilizan desde hace siglos en las medicinas tradicionales del Sudeste Asiatico. Estos extractos son ricos en unos compuestos conocidos como alcaloides de Stemona. Estos alcaloides son compuesto policíclicos que se caracterizan por poseer en su estructura un nucleo de pirrolo[1,2-a]azepina o pirido[1,2-a]azepina. Además muchos de ellos poseen en su esqueleto uno o más anillos de alfa-metil-gamma-butirolactona. El trabajo desarrollado en la presente tesis doctoral se enmarca en una de las lineas de investigación de nuestro grupo que consiste en la preparación diastereoselectiva de estos alcaloides. Para ello se utiliza como paso clave de la síntesis una reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre una nitrona enantiopura que actua como fuente de quiralidad y un diester alfa,beta-insaturado. Esta metodología nos ha permitido preparar la supuesta estructura del alcaloide aislado de fuentes naturales conocido como Stemonidina y demostrar que su asignación estructural es errónea y que en realidad se trata del alcaloide Stemospironina. Además en la presente tesis doctoral se ha preparado la lactona espiránica presente en el alcaloide Stemospironina, lo que previsiblemente nos permitira concluir su síntesis en breve.