Molecular pharmacology

PRÄKLINISCHE CHARAKTERISIERUNG VON OMILOXETINA, EIN NEUER SELEKTIVER HEMMSTOFF VON SEROTONIN RECEPTACIÓN: ANTIDEPRESSIVA UND NEBENWIRKUNGEN.

Autor: TERENCIO ALEMANY JOSE VICENTE.
Jahr: 2004.
Universität: BARCELONA [www.ub.es].
Ort der Lesung: FACULTAD DE BIOLOGÍA.
Ort der Vorbereitung: CIDF DEL GRUPO FERRER.

Inhaltsangabe: Derzeit affektiven Störungen, und was noch wichtiger ist, Depression, ist eine große Bedrohung im Bereich der öffentlichen Gesundheit, die einen wichtigen sozialen und wirtschaftlichen Auswirkungen, wegen der hohen Inzidenz und die hohe Ausfallsicherheit aus. Derzeit sind die am häufigsten verwendeten Medikamente für die Behandlung von Depressionen und andere emotionale Störungen selektiven Inhibitoren von Serotonin reuptake (SSRI). Diese Medikamente Arbeit durch die Verbesserung der Übertragung von selektiv serotoninérgica auf zentraler Ebene und war ein sehr wichtiger Vorteil, da seine Einführung in den Markt am Ende des Jahrzehnts von 80, im Vergleich zu anderen Drogen, vor allem auf ihren Wirkmechanismus selektiver Dieses hat eine größere Marge von Sicherheit. Dennoch, und trotz ihres Wirkmechanismus selektiver Medikamente gehören zu dieser Klasse, Pharmakologie, Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamin, Paroxetina und Sertralina präsentiert anderen pharmakologischen Maßnahmen sekundären, dass bei hohen Dosen, und angesichts der chronischen verwenden, möglicherweise schädliche Auswirkungen auf Patienten, die mit ihnen . Die Annahme, dass wir in dieser Arbeit war es, ein SSRI mit größerer Selektivität Gesicht Interaktion mit anderen pharmakologischen Ziele würde dazu führen, dass eine Verbindung mit einem besseren Nebenwirkungsprofil aufweisen, und damit einen größeren Sicherheitsabstand. Dieses Papier stellt die grundlegenden Ziel der präklinischen Charakterisierung eines neuen selektiver Hemmstoff von Serotonin reuptake, Omiloxetina, in Angriff genommen aus zwei Gesichtspunkten: Auf der einen Seite die Untersuchung des Potenzials Antidepressivum Tätigkeit im Zusammenhang mit ihrer Wirkmechanismus, und Außerdem, so die Studie Der Auswirkungen auf andere Systeme und der lebenswichtigen Funktionen, nämlich die Sicherheit des Profils des Produkts. Schließlich ist die Beziehung zwischen Dosis Antidepressiva, und die Dosis mit unerwünschten Wirkungen können wir für die Berechnung der Marge von Sicherheit des Produkts für die künftigen klinischen Einsatz. Alle diese Studie wird auf eine vergleichende zu anderen Drogen, die von der gleichen pharmakologischen Klasse, SSRI, mit dem letztendlichen Ziel, die belegen, dass das Medikament über eine selektive in ihren pharmakologischen Maßnahmen, die in Verbindung mit einer größeren Spielraum Sicherheit. Die experimentellen Ansatz wurde in 3 große Blöcke, Studien der Tätigkeit, die Sicherheit und die pharmakokinetischen Studien Studien. Er studierte auch die Wirkung von Omiloxetina auf andere Mechanismen, die in Antidepressiva. Schließlich haben wir untersucht die Wirkung von Omiloxetina in drei tierischen Modelle der Depression. Zwei Modelle akuten, die Ermächtigung der Letalität induziert yohimbina bei Mäusen, und die Prüfung durch die Aussetzung der Schwanz bei Mäusen, und subakute Modell, das Paradigma der erlernten Hilflosigkeit in der Ratte. Bei der Prüfung der Sicherheit des Profils von Omiloxetina, Studien wurden Sicherheit, Pharmakologie, studierte die Wirkung von Omiloxetina in hohen Dosen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) durch die Prüfung der Irwin, und insbesondere über die motorische Funktion, die potenziellen convulsivante, auf der cholinergen , Und zur kardiovaskulären Funktion. 8 Auch e55 untersucht die toxikologischen Auswirkungen des Omiloxetina bei akuten Toxizität bei Ratten und Mäusen, und subakute Toxizität an Ratten und Hunden. Schließlich pharmakokinetischen Studien wurden in einer einzigen Dosis und wiederholter Gabe bei Ratten verabreichten Dosen ähnlich denen, die in pharmakologischen Studien zu beweisen, Exposition der Droge in den oben genannten Studien. Die Ergebnisse zeigten, dass Omiloxetina ist ein Inhibitor der Serotonin reuptake im Bereich nanomolaren, mit einer Leistung ähnlich dem, das andere SSRI. Omiloxetina, als Folge von seiner Wirkung auf die Serotonin Transporter, erhöhte extrazelluläre Konzentration von Serotonin im frontalen Cortex von Ratten, das ist ein Bereich, in Verbindung mit affektiven Störungen. Die Macht in vivo- von Omiloxetina war etwas niedriger als Paroxetina, und den gleichen Rang wie Fluoxetina. Darüber hinaus Omiloxetina keine Auswirkung auf die dopaminerge Funktion, und zeigte eine größere Selektivität bei ihrer Tätigkeit auf die noradrenergen System, Fluoxetina und Paroxetina. Omiloxetina allein zeigten eine moderate Affinität auf der Sigma Rezeptor, wurde postuliert, die als eine mögliche Modulator der Behavioral Reaktionen auf stressige Situationen. In Tiermodellen der Depression, Omiloxetina zeigte antidepressive Wirkung, die den mächtigsten Posten in der subakute Modell in den Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, Omiloxetina zeigte keine signifikante Affinität verglichen mit mehr als 75 Ziele untersucht, die auf eine hohe Selektivität ihrer Anteile an der lebendig. Omiloxetina beeinflussen motorischen Funktion in geringerem Maße als andere SSRI, die sich hauptsächlich Fluoxetina in diesem Aspekt. Omiloxetina verändert in geringerem Maße die Schwelle für die Erregbarkeit des ZNS, die sich aus Paroxetina. Auf der cholinergen Funktion, Omiloxetina übte eine kleine Blockade cholinerge sowohl in vitro und in vivo Was die anderen SSRI, klar differenzieren zu diesem Aspekt der Paroxetina. Omiloxetina keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Funktion bei hohen Dosen. Die Ergebnisse der toxikologischen Studien deuten auf einen weniger akuten Toxizität von Omiloxetina über Fluoxetina und Paroxetina und geringere Toxizität nach wiederholter Gabe, die sich in einem NOAEL (Dosis ohne unerwünschte Effekte) hoch, bei 40 mg / kg bei Ratten. Da die Dosen gezeigt, dass Antidepressiva Aktivität in Tiermodellen, und zeigte, dass toxische Wirkungen berechnet wurden Indizes und therapeutische Marge von Sicherheit, die deutlich höher für Omiloxetina Vergleich zum Fluoxetina und Paroxetina. Die Resultate lassen den Schluss zu, dass Omiloxetina ist ein neues SSRI, mit einem breiten Selektivität in ihren pharmakologischen Maßnahmen, die sich in der Verbesserung der Sicherheit Profil im Vergleich zu anderen Drogen in seiner Klasse Droge. Daher Omiloxetina könnten für die Behandlung von emotionalen Störungen, die mit einem Defizit Serotonin, die sich Vorteile gegenüber anderen SSRI in der Behandlung von Patienten am meisten gefährdeten Bevölkerungsgruppen einer Überdosis polimedicados usw., in denen die Marge Sicherheit des Drogenkonsums Besonders wichtig ist.

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